口 疮 性 口 炎

复发性口腔溃疡

赵砚峰 2022/9/9 写于合肥

概 述

口疮性口炎或复发性口疮性口炎 (RAS) 是常见病，特征是反复形成良性和非传染性口腔溃疡 (口疮)。也使用非正式术语口腔溃疡，主要在北美，尽管也可能指其他类型的口腔溃疡。原因尚不完全清楚，涉及由多种因素触发的 T 细胞介导免疫反应，这些因素可能包括营养缺乏、局部创伤、压力、荷尔蒙影响、过敏、遗传易感性、某些食物、脱水、某些食品添加剂或一些卫生化学添加剂，如 SDS（常见于牙膏中）。

这些溃疡周期性发生并在发作之间完全愈合。多数单个溃疡持续约 7-10 天，溃疡发作每年发生 3-6 次。多数出现在口腔非角化上皮表面 - 即除附着的牙龈、硬腭和舌背之外的任何地方 - 尽管不太常见的更严重的形式也可能涉及角化上皮表面。症状范围从轻微滋扰到干扰饮食。严重可衰弱，甚至因营养不良而导致体重减轻。

此种情况非常普遍，在一定程度上影响约 20% 的普通人群。发病通常在儿童期或青春期，病情通常持续数年，然后逐渐消失。没有治愈方法，皮质类固醇等治疗旨在控制疼痛、缩短愈合时间和减少溃疡发作的频率。

症状和体征

口疮性口炎患者没有可检测到的全身症状或体征（即口腔外）。一般来说，症状可能包括前驱感觉，如灼热、瘙痒或刺痛，可能比病变出现早几个小时；和疼痛，这通常与溃疡的程度不成比例，且因身体接触而恶化，尤其是与某些食物和饮料（例如，如果它们是酸性的或磨蚀性）。溃疡最初形成后的几天内疼痛最严重，然后随着愈合进展而消退。如果舌有损伤，说话和咀嚼可能会不舒服，软腭、喉咙后部或食道溃疡会导致吞咽疼痛。体征仅限于病变本身。

溃疡发作通常每年发生约 3-6 次。然而，严重疾病的特点是溃疡几乎持续不断（新病变在旧病变愈合之前出现），并可能导致使人衰弱的慢性疼痛并干扰舒适的饮食。在严重的情况下，这会阻止足够的营养摄入，导致营养不良和体重减轻。

口疮性溃疡通常以红斑（黏膜发红、平坦的区域）开始，然后发展为覆盖有黄灰色纤维蛋白膜的溃疡，可以刮掉。一个红色的“光环”围绕着溃疡。溃疡形成的大小、数量、位置、愈合时间和发作之间的周期性都取决于口疮性口炎的亚型。

原 因

原因尚不完全清楚，认为是多因素。有人提出，口疮性口炎不是单一实体，而是一组具有不同原因的病症。多项研究试图确定致病微生物，但口疮性口炎似乎是非传染性、且不会通过性传播。粘膜破坏被认为是 T 细胞（T 淋巴细胞）介导的免疫反应的结果，该免疫反应涉及白细胞介素和肿瘤坏死因子 α（TNF-α）的产生。肥大细胞和巨噬细胞也参与其中，与 T 细胞一起分泌 TNF-α。当对早期的阿弗他溃疡进行活检时，组织学外观显示密集的炎症浸润，其中 80% 由 T 细胞组成。口疮性口炎患者的循环淋巴细胞也与热休克蛋白 65-60 的肽 91-105 发生反应，口疮性口炎患者外周血中 CD4+ T 细胞与 CD8+ T 细胞的比例降低。

口疮性口炎与其他自身免疫性疾病有关，即系统性红斑狼疮、白塞病和炎症性肠病。然而，在大多数患者中未检测到常见的自身抗体，并且病情往往会随着年龄的增长而自发消退，而不是恶化。

T 细胞介导的黏膜破坏机制的证据非常充分，但这一过程的确切触发因素尚不清楚，并且被认为是多重的，并且因人而异。这表明有许多可能的触发因素，每一个都能够在不同的亚组中产生疾病。换句话说，不同的亚组似乎有不同的病因。这些可以分为三组，即原发性免疫失调、粘膜屏障降低和抗原敏感性增强状态（见下文）。口疮性口炎的危险因素有时也被认为与宿主相关或环境因素。

免 疫

至少 40% 的口疮性口炎患者有阳性家族史，这表明有些人在遗传上易患口腔溃疡。 HLA-B12、HLA-B51、HLA-Cw7、HLA-A2、HLA-A11 和 HLA-DR2 是与口疮性口炎相关的人类白细胞抗原类型的例子。然而，这些 HLA 类型与病情的相关性不一致，并且也因种族而异。有口疮性口炎阳性家族史的人往往会发展成更严重的疾病形式，并且比典型的年龄更早。

压力对免疫系统有影响，这可以解释为什么有些病例与压力直接相关。人们经常说，在对患有这种疾病的学生进行的研究中，溃疡在考试期间会加剧，而在假期期间会减轻。 或者，有人提出，在压力期间，咀嚼嘴唇或脸颊等口腔功能异常活动变得更加明显，因此粘膜受到更轻微的创伤。

口疮样溃疡也发生在涉及全身免疫失调的情况下，例如周期性中性粒细胞减少症和人类免疫缺陷病毒感染。在周期性中性粒细胞减少症中，更严重的口腔溃疡发生在严重的免疫失调期间，潜在的中性粒细胞减少症的消退与溃疡的愈合有关。由 CD4+ T 细胞数量减少引起的 CD8+ T 细胞百分比相对增加可能与 HIV 感染中的 RAS 型溃疡有关。

粘膜屏障

黏膜厚度可能是口疮性口炎的重要因素。通常较薄、非角化的黏膜表面形成溃疡。减少黏膜厚度的因素增加发生频率，增加黏膜厚度的因素与减少的溃疡相关。

与口疮性口炎相关的营养缺乏（维生素 B12、叶酸和铁）都会导致口腔黏膜厚度减少（萎缩）。

局部创伤也与口疮性口炎有关，众所周知，创伤会降低黏膜屏障。创伤可能发生在口腔内注射局部麻醉剂期间，或者在牙科治疗期间，口腔中尖锐表面（如断牙）或刷牙造成的摩擦创伤。

激素因素能够改变粘膜屏障。一项研究，小群患有口疮性口炎的女性在月经周期的黄体期或使用避孕药时发生口疮性溃疡的几率较低。这一阶段与孕激素水平下降、黏膜增殖和角化有关。此亚组经常在怀孕期间经历缓解。然而，其他研究报告口疮性口炎与月经期、怀孕或更年期之间没有相关性。

口疮性口炎在吸烟者中更为常见，，并且习惯持续时间和病情严重程度之间也存在相关性。烟草使用与口腔黏膜角化增加有关。在极端情况下，这可能表现为白斑或烟草口腔炎（吸烟者角化病）。这种增加的角化可能会机械地增强粘膜并减少轻微创伤后形成溃疡的趋势，或者对微生物和抗原提供更实质性的屏障，但这尚不清楚。还已知尼古丁可刺激肾上腺类固醇的产生并减少 TNF-α、白细胞介素 1 和白细胞介素 6 的产生。无烟烟草产品似乎也可以预防口疮性口炎。众所周知，戒烟有时会在以前未受影响的人发生口疮性口炎之前发生，或者会加剧已经经历口疮性溃疡的人的病情。尽管存在这种相关性，但再次开始吸烟通常不会减轻病情。

抗原敏感性

多种抗原性触发因素被认为是触发因素，包括 L 型链球菌、单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、腺病毒和巨细胞病毒。一些患有口疮性口炎的人可能会在粘膜上皮内显示疱疹病毒，但没有任何生产性感染。在某些人中，溃疡发作与无症状病毒脱落和病毒滴度升高同时发生。

在某些情况下，复发性口腔溃疡可能是过敏反应的表现。可能的过敏原包括某些食物（例如，巧克力、咖啡、草莓、鸡蛋、坚果、西红柿、奶酪、柑橘类水果、苯甲酸盐、肉桂醛和高酸性食物）、牙膏和漱口水。在饮食过敏原引起的情况下，口腔溃疡通常在暴露后约 12-24 小时内发展。

月桂基硫酸钠 (SLS) 是一种存在于某些品牌牙膏和其他口腔保健产品中的清洁剂，可能会在某些人身上产生口腔溃疡。已经表明，口疮性口炎在使用含有 SLS 牙膏的人群中更为常见，并且当使用不含 SLS 的牙膏时，溃疡会有所减少。 一些人认为，由于 SLS 几乎普遍用于口腔卫生产品，因此 SLS 引起的口疮性口炎不太可能存在真正的易感性。

全身性疾病

口疮样溃疡可能与几种全身性疾病相关（见表）。这些溃疡在临床和组织病理学上与口疮性口炎的病变相同，但某些来源认为这种类型的口腔溃疡不是真正的口疮性口炎。其中一些情况可能会导致口腔以外的其他黏膜表面出现溃疡，例如结膜或生殖器黏膜。全身状况的消退通常导致口腔溃疡的频率和严重程度降低。

白塞病是口腔溃疡、生殖器溃疡和前葡萄膜炎的三联征。白塞病的主要特征是口疮样溃疡，但这通常比没有全身原因的口疮性口炎更严重，并且通常类似于大溃疡或疱疹样溃疡或两者兼而有之。在 25-75% 的病例中，口疮样溃疡是该疾病的第一个迹象。白塞氏病在种族起源于丝绸之路沿线地区（地中海和远东之间）的个体中更为常见。在美国和英国等其他国家，这种情况往往很少见。 MAGIC 综合征是 Behçet 病的一种可能变体，与口疮样溃疡有关。该名称代表“伴有发炎的软骨的口腔和生殖器溃疡”（复发性多软骨炎）。

PFAPA 综合征是一种罕见的疾病，往往发生在儿童身上。 该名称代表“周期性发热、口疮、咽炎（喉咙痛）和颈部腺炎”（颈部淋巴结发炎）。发烧大约每 3-5 周周期性发生。通过扁桃体切除术或免疫抑制，这种情况似乎有所改善，这表明存在免疫学原因。

在周期性中性粒细胞减少症中，血液中循环中性粒细胞水平降低，大约每 21 天发生一次。机会性感染通常发生，并且在此期间口疮样溃疡最严重。

血液素缺乏症（维生素 B12、叶酸和铁），单独或联合发生，伴有或不伴有任何潜在的胃肠道疾病，在 RAS 患者中的发生率可能是其两倍。然而，铁和维生素补充剂很少能改善溃疡。与维生素 B12 缺乏的关系已成为许多研究的主题。尽管这些研究发现，0-42% 的复发性溃疡患者存在维生素 B12 缺乏症，但与缺乏症相关的情况很少见。即使在没有缺乏的情况下，由于机制不明，补充维生素 B12 也可能会有所帮助。血液缺乏会导致贫血，这也与口疮样溃疡有关。

胃肠道疾病有时与口疮样口炎有关，例如口疮样口炎。最常见的乳糜泻，还有炎症性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎。胃肠道疾病和口疮性口炎之间的联系可能与吸收不良引起的营养缺乏有关。不到 5% 的 RAS 患者患有乳糜泻，通常表现为严重的营养不良、贫血、腹痛、腹泻和舌炎（舌头发炎）。有时，口疮样溃疡可能是乳糜泻的唯一征兆。尽管存在这种关联，但无麸质饮食通常不会改善口腔溃疡。

与口疮样溃疡相关的全身性疾病的其他例子包括反应性关节炎和复发性多形性红斑。

诊 断

诊断主要基于临床表现和病史。最重要的诊断特征是相当定期的复发性、自愈性溃疡病史。虽然引起口腔溃疡的原因很多，但复发性口腔溃疡的原因相对较少，最常见的是口疮性口炎，但很少有白塞病、多形性红斑、与胃肠道疾病相关的溃疡和反复口腔内单纯疱疹感染。在没有既往病史的情况下突然出现复发性口腔溃疡的成年人更可能是全身性原因。

可能需要进行特殊检查以排除口腔溃疡的其他原因。这些包括血液检查以排除贫血、铁、叶酸或维生素 B12 或乳糜泻的缺乏。然而，营养缺乏可能是潜在的，并且外周血图像可能看起来相对正常。一些人建议筛查乳糜泻应该成为抱怨复发性口腔溃疡的个人常规检查的一部分。许多全身性疾病引起除口腔溃疡之外的其他症状，这与存在孤立口腔溃疡的口疮性口炎形成对比。如果怀疑过敏（例如某些食物与溃疡发作之间的密切关系），则可能需要进行斑贴测试。有几种药物会导致口腔溃疡（例如尼可地尔），试验替代替代药物可能会突出因果关系。

通常不需要组织活检，除非排除其他疑似疾病，例如口腔鳞状细胞癌。组织病理学表现不是特征性的（微观表现不是特定于疾病的）。早期病变有一个被纤维蛋白膜覆盖的溃疡中心区域。在溃疡深处的结缔组织中，血管分布增加，并有由淋巴细胞、组织细胞和多形核白细胞组成的混合炎症浸润。溃疡边缘上皮呈海绵状增生，基底三分之一有许多单核细胞。在靠近

溃疡的较深血管周围的结缔组织中也有淋巴细胞和组织细胞，在组织学上被描述为“血管周围套囊”。

分 类

口疮性口炎已归类为非感染性口炎（口腔炎症）。 分类区分“普通单纯性口疮”，占病例的 95%，每年发作 3-6 次，愈合快，疼痛最小，口腔溃疡受限； 和“复杂性口疮”，占5%，除口腔外，外阴黏膜可能有溃疡，愈合较慢，疼痛较重。 更常见的对口疮性口炎分类的方法是分为 3 种变体，根据病变的大小、数量和位置、个别溃疡的愈合时间以及愈合后是否留下疤痕来区分（见下文）。

轻微口疮性溃疡

常见口疮性口炎类型，约占所有病例的 80-85%。 此种亚型称为轻微口疮性溃疡（MiAU）或轻微复发性口疮性口炎（MiRAS）。 病变本身可称为轻微口疮或轻微口疮性溃疡。 这些病变的直径通常小于 10 毫米（通常约为 2-3 毫米），并影响非角化黏膜表面（即唇和颊黏膜、舌侧缘和口底）。 通常多个溃疡同时出现，也可能出现单个溃疡。 愈合通常需要 7-10 天，且不会留疤痕。 溃疡发作之间，通常有一段长度不等的无溃疡期。

严重口疮溃疡

这种亚型约占所有口疮性口炎病例的 10%。 称为严重口疮性溃疡（MaAU）或严重复发性口疮性口炎（MaRAS）。严重口疮（major aphthae）与微小口疮相似，直径超过 10 毫米，溃疡更深。 由于病变较大，愈合时间较长（约 20-30 天），并可能留下疤痕。 每次溃疡发作通常产生更多的溃疡，且发作之间的时间少于轻微口疮性口炎中所见的时间。 严重的阿弗他溃疡通常会影响非角化黏膜表面，但也可能会累及角化黏膜，例如舌背（顶面）或牙龈（牙龈）。 也可能累及软腭或喉咙后部，后者是口咽的一部分，而不是口腔。 与微小口疮溃疡相比，严重口疮往往具有不规则的轮廓。

疱疹样溃疡

疱疹样溃疡（也称为疱疹样口炎或疱疹样溃疡）是口疮性口炎的亚型，之所以如此命名，是因为病变类似于单纯疱疹病毒的原发性感染（原发性疱疹性龈口炎）。然而，疱疹样溃疡不是由疱疹病毒引起的。与所有类型的口疮性口炎一样，它不具有传染性。与真正的疱疹性溃疡不同，疱疹状溃疡之前没有水泡（充满液体的小水疱）。疱疹形溃疡的直径小于 1 毫米，并且一次发生在大小不一的作物中，最多可达 100 个。相邻的溃疡可能合并形成更大的、连续的溃疡区域。愈合在十五天内发生，没有疤痕。除了非角化外，溃疡可能会影响角化黏膜表面。疱疹样溃疡通常非常痛苦，并且皮损比轻微或严重的阿弗他溃疡更频繁地复发。复发可能如此频繁，以至于溃疡几乎是连续的。它通常发生在比其他亚型稍大的年龄组中，女性比男性更容易受到影响。

复发性口疮性口腔炎 RAS 型溃疡

与全身状况相关的复发性口腔溃疡称为“RAS 型溃疡”、“RAS 样溃疡”或“口疮样溃疡”。 口疮性口炎发生在没有相关全身性疾病的个体中。 患有某些全身性疾病的人可能容易出现口腔溃疡，但这是继发于潜在的医疗状况（参见全身性疾病部分）。 这种溃疡被一些人认为与真正的口疮性口炎不同。 然而，这个定义并不严格适用。 例如，许多来源将由贫血和/或营养缺乏引起的口腔溃疡称为口疮性口炎，有些人还认为白塞病是一种变体。

西式治疗

多数口疮性口炎患者症状轻微，不需要特殊治疗。 溃疡发作期间，通过简单饮食调整（例如避免辛辣和酸性食物和饮料），疼痛通常是可以忍受的。 已经提出许多不同的局部和全身药物（见表），有时在正式调查时显示很少或没有有用的证据。 RAS 干预的一些结果实际上可能代表安慰剂效应。 没有治疗是治愈性，治疗旨在缓解疼痛、促进愈合和减少溃疡发作频率。

药 物

口疮性口炎的一线治疗是局部用药而不是全身用药，外用皮质类固醇是主要治疗方法。由于与许多这些药物相关的不良副作用的风险，全身治疗通常保留用于严重疾病。一项系统评价发现，没有发现单一的系统干预措施是有效的。良好的口腔卫生对于预防溃疡继发感染很重要。

有时，对于溃疡与月经周期或避孕药相关的女性，孕激素或改变避孕措施可能是有益的。也有报道对戒烟后出现口腔溃疡的人使用尼古丁替代疗法。再次开始吸烟通常不会减轻病情。避免粗糙或锋利的食物以及小心刷牙可以减少创伤。如果怀疑十二烷基硫酸钠 (sodium lauryl sulfate) 是原因，避免使用含有此种化学物质的产品可能有用，且可防止复发。类似地，斑贴测试可能表明食物过敏，且相应地修改饮食。如果调查显示缺乏状态，纠正缺陷可能会导致溃疡消退。例如，有证据表明补充维生素 B12 可以预防某些人的复发。

其 他

已经描述口疮性溃疡的手术切除，但是无效且不适当的治疗方法。 硝酸银也用作化学烧灼剂。 除上面详述的主流方法外，还有许多未经证实有效治疗方法，从草药到其他替代疗法，包括芦荟、桃金娘、大马士革玫瑰、明矾钾、硫酸锌、尼古丁、脊髓灰质炎病毒疫苗和前列腺素 E2。

中医辩证治疗

1. 心脾积热证

    症状：口疮多发生在舌尖、舌边或颊黏膜等部位，疮面色红，灼热疼痛，口渴口臭，便秘溲赤。

    病因：常因过食辛辣肥甘之品，或思虑过度，或情志不畅而导致心火亢盛，脾胃积热。

    治法：清热泻火，解毒止痛。

2. 阴虚火旺证

    症状：口疮多发生在口腔黏膜的干燥部位，疮面色淡，隐隐作痛，口干咽燥，手足心热，舌红少苔，脉细数。

    病因：多因年老体弱，或热病、久病之后，或房室不节，导致肾阴亏虚，虚火上炎。

    治法：滋阴降火，引火归元。

3. 气血两虚证

    症状：口疮多发生在口腔黏膜的边缘部位，疮面色淡，周围黏膜不红，神疲乏力，面色苍白，食少便溏，舌淡苔白，脉细弱。

    病因：多因饮食不节，劳倦过度，或久病失养，导致脾胃虚弱，气血生化不足。

    治法：益气养血，健脾和胃。

4. 脾虚湿困证

    症状：口疮多发生在口腔黏膜的前部，疮面色白，周围黏膜微红，口淡乏味，肢体困重，脘腹胀满，大便溏薄，舌淡胖苔白腻，脉濡缓。

    病因：多因饮食不节，损伤脾胃，或劳逸过度，损伤脾阳，导致脾失健运，湿邪内生。

    治法：健脾化湿。

5. 脾胃气虚证

    症状：口疮反复发作，迁延不愈，呈淡红色或淡白色，周围红肿不退，轻微疼痛，伴纳少便溏，倦怠乏力，少气懒言，舌淡、边有齿印，苔白，脉细。

    病因：脾胃虚弱，中气不足。

    治法：补益中气。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

根据定义，没有严重潜在疾病，最重要的是，溃疡不代表口腔癌，也没有传染性。 然而，口疮能够引起明显不适。 有系列严重程度，症状从轻微滋扰到致残。 由于进食疼痛，严重的口疮性口炎病例可能因不进食而导致体重减轻。 通常情况下，此种情况会持续数年，然后在以后的生活中自然消失。

流行病学

口疮性口炎影响 5%-66% 的人，多数人群中约有 20% 的人在某种程度上患有此种疾病。 使成为口腔黏膜最常见的疾病。 口疮性口炎发生在世界各地，发达国家更为常见。

国家内部，较高社会经济群体中更为常见。 男性和女性受影响的比例相等，发病高峰年龄在 10-19 岁。 约 80% 的口疮性口炎患者在 30 岁之前首次发病。有种族差异报道。 美国白皮肤人群的口疮性口炎发病率是黑皮肤人群的 3 倍。