前庭神经鞘瘤

赵砚峰 2022/10/19 写于合肥

概 述

前庭神经鞘瘤 (VS)，也称为听神经瘤，是良性肿瘤，发生在从内耳传递到大脑的前庭蜗神经。 神经形成绝缘髓鞘的雪旺细胞出现故障就会产生肿瘤。 正常情况下，雪旺细胞可以有效保护向大脑传递平衡和声音信息的神经。 然而，有时位于 22 号染色体的抑癌基因 NF2 发生突变，导致 Merlin 细胞蛋白异常产生，雪旺细胞会繁殖形成肿瘤。 肿瘤主要起源于神经前庭部分而不是耳蜗部分，随肿瘤增大，听力和平衡受到影响。 

绝大多数 (95%) 前庭神经鞘瘤是单侧，仅发生在 1 只耳。 称为 “零星”（即偶然、非遗传性）。 虽然不是癌性，但如果长大并压迫其他脑神经和脑干等重要结构，就会造成伤害，甚至危及生命。 突变的变异决定肿瘤发展性质。 唯一与前庭神经鞘瘤生长明确相关的环境暴露是头部治疗性辐射暴露。

症状和体征

散发性前庭神经鞘瘤起源于小（约 2 厘米长）内耳道的限制骨壁内。 这些小管内 (IAC) 前庭神经鞘瘤最常见的早期症状是逐渐听力丧失和受影响耳饱胀感、不平衡或头晕以及耳鸣（耳鸣或其他噪音）。 绝大多数患者，高频逐渐单侧听力损失是第 1 明显症状。 头痛作为 前庭神经鞘瘤的主要症状很少见； 面部症状（面部麻木、虚弱）通常仅在肿瘤从根管中生长出来和/或治疗后才会出现。 延误诊断和误诊并不罕见。 最初的听力损失通常轻微，可能会被错误地归因于衰老、耳垢堆积或暴露于大声环境噪音。 突发性听力损失并不常见，可能会被误诊为梅尼埃病，是内耳异常，也有耳鸣症状。 大脑前庭系统通常可以补偿早期平衡问题。 

有些肿瘤实际上无症状，直到非常大并处于关键阶段。 肿瘤生长率变化很大：一些小的前庭神经鞘瘤（可能 50%）根本不生长； 有的先生长一段时间，然后再缩小； 有些看似处于休眠状态，但突然迅速生长。 一般来说，虽然研究不同，但生长的前庭神经鞘瘤生长缓慢，平均每年 1.2~1.9 毫米。 直径超过 1.5 厘米的肿瘤会扩张到桥小脑角相对空白的空间，呈现出 MRI 上所见的特征性“冰淇淋蛋筒”外观。 作为“占位性病变”，肿瘤的大小可达 3~4 厘米或更大，并侵犯面神经（面部表情）和三叉神经（面部感觉）。 可能会出现严重听力损失和阵发性眩晕。 非常大的肿瘤压迫小脑或导致脑干受压会危及生命。 巨大前庭神经鞘瘤晚期症状包括头痛、恶心、呕吐、嗜睡、精神错乱，最终昏迷。

神经纤维瘤病 2 型 (NF2)

多数单侧散发性前庭神经鞘瘤很容易通过现代医疗技术成功治疗。 双侧前庭神经鞘瘤是更麻烦的情况。 双侧性认为是 II 型神经纤维瘤病 (NF2) 的标志和主要诊断标准，这是可遗传、进行性、难以管理的遗传性疾病，且有二分之一的机会遗传给每个后代。 NF2 患者往往有更严重的突变，尽管也有轻微病例，其中只有一些细胞携带突变。 建议进行基因检测以确认 NF2 基因突变。 约 50% 的 NF2 患者存在新生突变，其中约 50% 的新突变是轻度嵌合型病例，遗传可能性较小。 NF2 患者可能出现其他颅骨和脊柱肿瘤。 NF2 发生在青少年或成年早期，散发性前庭神经鞘瘤多在 40~60 岁的患者中诊断出。 两种类型的前庭神经鞘瘤（散发性和 NF2）都罕见，仅占所有原发性脑肿瘤的 8% 左右。 NF2 的发病率约为每 60,000 人 1 人。

肿瘤大小

国家听神经瘤协会对美国患者进行的调查（1998 年、2007-08 年、2012 年、2014 年）显示，诊断出 1.5 厘米或更小肿瘤的百分比从 23% 显著增加到 47%。 丹麦研究人员报告（2004）：“诊断出的肿瘤大小已从 1979 年的平均 35 毫米减少到 2001 年的 10 毫米。” 一般来说，肿瘤大小（直径）描述为小（小于1.5厘米）、中（1.5~2.5 厘米）、大（2.5~4.0 厘米）和巨大（超过 4.0 厘米）。 放射科医生报告 MRI 扫描时使用 Koos 分级量表，该量表将肿瘤大小与脑干和附近脑神经的距离联系。 因此，Koos 1 级是纯粹的肉内 (IAC) 肿瘤，大小为 1~10 毫米； Koos 2 级，10~20 毫米，已延伸至桥小脑角 (CPA)，但没有脑干接触； Koos 3 级，20~30 毫米，填充桥小脑角空间并触及脑干，但无压迫； Koos 4 级，尺寸超过 30 毫米，压迫脑干和附近神经，并关键动脉移位。

诊 断

初步诊断程序包括耳部检查、听力和前庭测试。 听觉脑干反应测试 (ABR) 是经济有效的测试，可用于检查前庭神经鞘瘤是否损害耳蜗神经。 

头部 CT 扫描将检测中到大尺寸前庭神经鞘瘤，但可能会漏掉小尺寸肿瘤。 CT 前庭神经鞘瘤与周围脑实质等密度。肿瘤内没有钙化。 较大的前庭神经鞘瘤可能会扩大内耳道 (IAC) ，并可能会损害听力功能，因为扩大内耳道内的神经受到压迫，尤其是耳蜗神经。 然而，面神经较少受到影响。 CT 扫描的主要优点是评估前庭神经鞘骨受累的程度。 给予碘造影剂时，前庭神经鞘增强。 如果患者无法接受 MRI 扫描，可以对颞骨进行 CT 对比扫描。 

MRI 扫描是首选影像学检查，可更准确地将肿块与其他肿瘤（如脑膜瘤、面神经鞘瘤、表皮样囊肿、蛛网膜囊肿、动脉瘤和脑转移瘤）区分。 MRI 扫描还有助于手术计划和术后肿瘤随访。前庭神经鞘通常在 T1 加权图像为等信号，在 T2 加权图像为高信号，并在给定钆对比剂后增强。

西式治疗

显微手术治疗散发性前庭神经鞘瘤

美国神经外科医生大会于 2018 年发布的《成人前庭神经鞘瘤治疗指南》着眼于前庭神经鞘瘤治疗的长期演变。 指南简介中指出：“上个世纪治疗的发展最终导致功能结果优先于疾病根除环境。通过多种非侵入性治疗方案可用，中小型患者对颅神经病变的耐受性提高。” “肿瘤大小很小。如今，听力保留、面神经功能和肿瘤控制仍然是评估治疗效果和比较结果的主要基准。” 换句话说，肿瘤治疗能够更加关注维持生活质量。 

肿瘤的三种主要手术入路是经迷路（耳后切口，到达骨迷路）、乙状窦后（耳后切口，到达桥小脑角）和中颅窝（耳前切口，到达骨迷路）。从内耳道上面）。肿瘤大小是决定方法选择的主要因素。 作为技术先进的新兴技术，在内耳道肿瘤手术过程中辅助使用内镜增强可视化已引起关注。 对于大型肿瘤，“面神经保留手术”可部分切除，然后（根据需要）对“残余”进行立体定向放射外科或放射治疗。 “肿瘤控制”率似乎与总体切除手术相似。 对于中小型肿瘤，通过中颅窝或乙状窦后入路进行所谓的“听力保留手术”是否合适仍然存在争议。 来自丹麦的数据表明，初步观察提供最长时间保持良好听力的最佳机会。 但保持受影响耳的良好听力仍然是难以实现的目标。 即使在观察期间，尽管肿瘤没有表现出明显生长，但听力却出现恶化。 斯坦格鲁普 (Stangerup) 等报道（2010）多数在诊断时具有 100% 言语辨别能力的患者经过 10 年观察后最有可能保持良好听力。 

前庭神经鞘瘤手术的总体死亡率约为 0.2%~0.5%。最常见的并发症包括面神经障碍（25.0%）、脑脊液漏（8.5%）和术后神经系统并发症（8.4%）。

放射外科和放射治疗

国家听神经瘤协会 2014 年在美国进行的“患者调查”显示，29% 的 前庭神经鞘瘤患者表示放射外科 (17%) 或放射治疗 (12%) 作为他们的首选治疗方法。 放射外科是在一天的疗程中向前侧提供集中的高辐射剂量，而放射治疗涉及多个治疗疗程，其中总辐射剂量在几天或 3~4 周内分批分散。 这两种情况的主要目标都是通过破坏肿瘤细胞 DNA 并阻止肿瘤生长所需的血管增殖（血管生成）“控制肿瘤”。 

肿瘤可能在放射后肿胀，但此种尺寸的增加是暂时性，并不表示治疗失败。据报道，立体定向放射外科手术的平均成功率为 95.5%。辐射剂量以格雷/戈伊（Gray/Gy）计算：每千克物质电离辐射沉积能量的度量。 由于前庭神经鞘瘤是非侵入性且与周围组织界限分明，因此放射外科医生能够紧密瞄准肿瘤体积并最大限度地减少正常组织损伤。 多疗程放射治疗建议在疗程之间留出时间，以对可能发生的正常组织损伤进行生物修复，并允许在细胞生长周期的不同时间对肿瘤进行放射治疗。 

1994 年推出的射波刀放射系统推荐大分割的 3 疗程方案。 多年来，放射剂量总体有所减少，因为经验表明，即使降低剂量以有利于听力保护和面神经功能，也可以保持良好的肿瘤控制率。 一般来说，单次伽玛刀放射外科手术仅限于直径小于 3 厘米的 前庭神经鞘瘤，以避免面神经、脑干和耳蜗装置可能出现的并发症。放射诱发继发性肿瘤的风险很小，在 0.01-0.02% 范围内。 NF2 患者的风险似乎略高。

药物和基因治疗

迄今为止，尚无针对前庭神经鞘瘤的完全有效的药物治疗方法。 所涉及的分子生物学研究的复杂性确实具有挑战性。 其他药物如依维莫司、拉帕替尼和米非司酮的临床试验正在进行中。 普通阿司匹林已被研究为一种低风险的治疗选择，但新出现的证据表明，阿司匹林和其他非甾体抗炎药的使用可能无法阻止前庭神经鞘瘤生长。

小前庭神经鞘瘤观察

1991 年美国国立卫生研究院共识声明指出：“有证据表明，一些单侧前庭神经鞘瘤患者和 NF2 亚组患者的肿瘤可能无法迅速进展，导致神经功能长期稳定。使用 MRI 对比 增强技术已导致识别出患有非常小、相对无症状的前庭神经鞘瘤的患者，这些患者的自然史未知。保守治疗可能适合这些患者。”当时，保守治疗（即观察，“等待”）主要保留给年老或体弱患者。 

关于诊断时肿瘤大小和肿瘤生长行为的数据很少或相互矛盾，而且主要是短期。 美国中央脑肿瘤登记处成立于 1992 年，直到 2004 年才开始记录像前庭神经鞘瘤这样的良性肿瘤。2006 年，丹麦一项名为“前庭神经鞘瘤的自然史”的里程碑式研究启动一项研究。 观察管理小前庭神经鞘瘤的显著趋势。 哥本哈根的研究人员的优势在于，自 1976 年以来所有诊断为前庭神经鞘瘤的丹麦患者的数据都已输入国家数据库。 Stangerup 等人 2006 年的研究。 研究人员查看 1,818 名患者 (1976-2004) 的数据，比较耳道内前庭神经鞘瘤和耳道外前庭神经鞘瘤（进入桥小脑角）。 值得注意的是，对于通过间隔 MRI 扫描进行观察管理的 729 名患者，仅在 17% 的肉内肿瘤和 29% 的肉外肿瘤中观察到肿瘤生长。 平均观察时间为 3.6 年（范围 1~15 年）。 研究人员得出结论：“在少数肿瘤中，前庭神经鞘瘤生长发生在诊断后的前 5 年内，主要是在具有肉外延伸的肿瘤。这些发现证明对小肿瘤初步观察的合理性。” 医学界和前庭神经鞘瘤患者对这些发现反应积极。 

美国国家听神经瘤协会进行的“患者调查”显示，“等待观望”的受访者比例从 1998 年的 4% 增加到 2012 年的 20%。2015 年一项题为“前庭神经鞘瘤的变化格局”的重要研究 美国的管理：转向保守主义”预测，到 2026 年，一半的前庭神经鞘瘤病例将通过观察进行初步管理。 Stangerup 等敦促谨慎行事（2019）：“大多数研究表明，如果发生肿瘤生长，通常会在诊断后的最初几年内检测到。然而，迫切需要长期观察性研究来指导设计的循证监测算法开发检测晚期肿瘤进展。” 另外（参见上文的医学和基因治疗）：“与肿瘤生长相关的基因、分子途径和网络的基础科学和识别可能会改变我们的治疗方法，包括保守治疗。

中医辩证治疗

1. 气滞血瘀证

    表现：肿块质地坚硬，疼痛固定，舌质紫暗或有瘀斑，脉涩。

    治则：活血化瘀、软坚散结。

2. 痰湿凝聚证

    表现：肿块柔软或有波动感，肢体沉重，舌苔白腻，脉滑。

    治则：化痰散结、健脾祛湿。

3. 肝郁脾虚证

    表现：情绪抑郁，胸胁胀满，食欲不振，乏力，舌淡苔白，脉弦细。

    治则：疏肝理气、健脾化痰。

4. 正气亏虚证

    表现：肿瘤晚期，体质虚弱，面色苍白，气短乏力，舌淡苔薄，脉细弱。

    治则：益气扶正、解毒散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

2015年，俄亥俄州克利夫兰诊所的研究人员利用美国中央脑肿瘤登记处的人群数据计算出，每百万人口中 10.9 例前庭神经鞘瘤发病，即每年约 3,300 例前庭神经鞘瘤病例。 65~74 岁年龄组的发病率较高，高达每百万人口 29.3 例。 不同性别的发病率没有显著差异。 亚太岛民的发病率较高，非裔美国人和西班牙裔的发病率较低。 到 20 世纪 90 年代初，随着磁共振成像 (MRI) 的引入，全世界每年诊断出的前庭神经鞘瘤数量显著增加。 值得注意的是，丹麦（2015 年人口为 570 万）的流行病学家报告 2015 年有 193 例前庭神经鞘瘤病例，即每年每百万人口中有 34 例发生。 丹麦第一台 MRI 扫描仪于 1989 年投入使用，到 2015 年，数量增加到约 100 台。