骨  肉  瘤

赵砚峰 2022/10/13 写于合肥

概 述

骨肉瘤 (OS) 或成骨肉瘤 (OGS)（或简称为骨恶性肿瘤）是骨骼中的恶性肿瘤。 具体而言，是侵袭性恶性肿瘤，起源于间质来源的原始转化细胞（因此是肉瘤），表现出成骨细胞分化并产生恶性类骨质。原发性骨肉瘤是常见组织学形式。 青少年和年轻人最多见。

症状和体征

许多患者首先诉说的疼痛可能在夜间加重，可能是间歇性、强度不一，且可能已经持续很长时间。 积极参加体育运动的青少年经常诉说股骨下部或膝盖以下疼痛。 如果肿瘤很大，可表现为明显的局部肿胀。 有时突然骨折是第 1 症状，因为受影响的骨不如正常骨坚固，轻微外伤可能会骨折。 对于不那么靠近皮肤的更深层肿瘤，例如起源于骨盆的肿瘤，局部肿胀可能不明显。

原 因

几个研究小组正在研究恶性肿瘤干细胞及其引起肿瘤的潜力以及不同表型的致病基因和蛋白质。不相关疾病的放射治疗可能是罕见的原因。

    低级别骨肉瘤包括低级别中央骨肉瘤和骨旁骨肉瘤的肿瘤细胞存在小的额外标记染色体或巨大杆状染色体（见下面的变异部分），携带各种潜在促癌基因，并为这些操作系统的开发做出贡献。 （参见骨肉瘤中的小多生标记染色体和巨杆状染色体）

    染色体 13q14 缺失使视网膜母细胞瘤基因失活的家族性病例与骨肉瘤发展的高风险相关。

    骨发育不良，包括佩吉特骨病、纤维发育不良、内生软骨瘤病和遗传性多发性外生骨疣，增加骨肉瘤的风险。

    李–弗劳梅尼综合征 Li–Fraumeni syndrome（胚系 TP53 突变）是骨肉瘤发展的诱发因素。

    罗特蒙德–汤姆森综合征 Rothmund–Thomson syndrome（即先天性骨缺损、毛发和皮肤发育不良、性腺机能减退和白内障的常染色体隐性关联）与这种疾病的风险增加有关。

    大剂量 Sr-90 会增加动物患骨癌和白血病的风险，且据推测也会对人类造成影响。

水氟化与恶性肿瘤导致的死亡之间没有明确关联，无论是对于一般肿瘤，还是对于骨恶性肿瘤。 系列研究得出结论，水中氟化物的浓度与骨肉瘤无关。 关于氟化物暴露与骨肉瘤关联的信念源于 1990 年美国国家毒理学计划的一项研究，该研究显示雄性大鼠氟化物与骨肉瘤关联的不确定证据。 但目前还没有确凿的证据表明氟化物对小鼠有致癌倾向。 水的氟化已在世界各地实施，以改善公民牙齿健康。 也认为是重大的健康成功。供水中的氟化物浓度水平受到监管，例如美国环境保护署规定氟化物水平不得超过每升 4 毫克。 实际上，供水系统已经含有天然氟化物，但许多社区选择添加更多氟化物以减少蛀牙。氟化物还以引起新骨形成的能力而闻名。然而，进一步研究表明，氟化水对人类没有骨肉瘤风险。多数研究涉及计算饮用水中氟化物浓度不同的特定地区骨肉瘤患者病例数。数据统计分析显示，不同氟化区骨肉瘤病例的发生率无显著差异。 另一项重要研究涉及收集骨肉瘤患者的骨样本以测量氟化物浓度，并将其与新诊断的恶性骨肿瘤的骨骼样本比较。 结果是骨肉瘤患者和肿瘤对照者骨样本中的中位氟化物浓度没有显著差异。不仅骨骼中的氟化物浓度，骨肉瘤患者的氟化物暴露也证明与健康人没有显著差异。

发病机制

骨肉瘤往往发生在骨生长部位，推测是因为增殖使该区的成骨细胞容易发生突变，从而导致细胞转化（通常涉及 RB 基因和 p53 基因）。 肿瘤可能位于长骨末端（通常在干骺端）。 最常影响胫骨或肱骨近端，或股骨远端。 60% 的病例，骨肉瘤往往影响膝周围区，15% 臀部周围，10% 肩部和 8% 下颌。 肿瘤呈实性、质硬、不规则（X线检查呈“杉树状”、“虫蛀状”或“日爆”状），因钙化骨肿瘤骨针成直角放射状。 这些直角形成所谓的 Codman 三角形，是骨肉瘤的特征，但不能用于诊断。 周围组织被浸润。

显微镜下：骨肉瘤的特征是肿瘤内存在类骨质（骨形成）。 肿瘤细胞非常多形（间变性），有些巨大，有许多非典型有丝分裂。 这些细胞产生类骨质，显示不规则小梁（无定形、嗜酸性/粉红色），有或没有中央钙化（嗜血木素/蓝色，颗粒状）：肿瘤骨。 肿瘤细胞包含在类骨质基质中。 根据存在的肿瘤细胞特征（它们是否类似于骨细胞、软骨细胞或成纤维细胞），可对肿瘤细分。 骨肉瘤可能表现出多核破骨细胞样巨细胞。

诊 断

X 射线是诊断骨肉瘤的首选初始影像学检查。 骨肉瘤 X 射线的特征是旭日形外观和 Codman 三角（肿瘤导致骨皮质升高，新骨形成）。 CT 扫描有助于确定骨解剖结构、骨皮质完整性、检测病理性骨折以及评估骨化（新骨材料铺设）和软骨钙化。 另一方面，MRI 扫描可以更好地成像软组织和髓腔。 

多数骨肉瘤的早期征兆是在常规牙科检查期间拍摄的 X 光片发现的。 骨肉瘤常发生在下颌骨（下颌）； 因此，牙医经过培训可以寻找可能提示骨肉瘤的迹象。 尽管此种癌的影像学表现差异很大，但通常会看到牙周韧带间隙对称增宽。 有理由怀疑骨肉瘤或其他潜在疾病的牙医会将患者转介给口腔颌面外科医生活检。美国肿瘤协会指出：“可能没有其他肿瘤比正确执行此程序更重要。活检执行不当可能会使受影响的肢体难免于截肢。” 也可转移至肺，主要表现为胸部 X 线单发或多发圆形结节，多见于下部。

变 体

    常规：成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞骨肉瘤毛细血管扩张骨肉瘤

    小细胞骨肉瘤

    低级别中央型骨肉瘤

    骨膜骨肉瘤

    骨旁骨肉瘤

    继发性骨肉瘤

    高级别表面骨肉瘤

    外骨骼骨肉瘤

西式治疗

完全根治性手术整块切除是骨肉瘤的首选治疗方法。 虽然约 90% 的患者能进行保肢手术，但并发症，特别是感染、假体松动和不愈合，或局部肿瘤复发可导致需要进一步手术或截肢。 

患者接受手术切除肿瘤后使用 Mifamurtide，并与化疗一起杀死剩余的癌细胞以降低复发的风险。 此外，还可以选择在肿瘤切除后行旋转成形术。 

骨肉瘤患者最好由在治疗肉瘤方面经验丰富的内科肿瘤学家和骨科肿瘤学家进行治疗。 目前的标准治疗是使用新辅助化疗（手术前给予化疗），然后手术切除。 手术后在肿瘤看到的肿瘤细胞坏死（细胞死亡）百分比给出预后概念，也让肿瘤学家知道手术后是否应该改变化疗方案。 

标准疗法是在可能情况下结合保肢整形外科手术（或在某些情况下截肢）以及大剂量甲氨蝶呤与亚叶酸拯救、动脉内顺铂、阿霉素、异环磷酰胺与美司钠、BCD（博来霉素、环磷酰胺、更生霉素）的组合 )、依托泊苷和 muramyl tripeptide。可使用旋转成形术。 如果坏死率低，异环磷酰胺可用作辅助治疗。 

尽管骨肉瘤的化学疗法取得成功，但是儿童肿瘤存活率最低的疾病之一。 报道最佳 10 年生存率为 92%； 所使用的方案是积极的动脉内治疗方案，可根据动脉造影反应进行个体化治疗。一些研究，三年无事件生存率为 50%~75%，5 年生存率为 60%~85+%。 总体而言，5 年前接受治疗的患者中有 65~70% 存活。这些存活率是总体平均值，且根据个体坏死率而有很大差异。 

非格司亭或培非格司亭有助于白细胞计数和中性粒细胞计数。 输血和促红细胞生成素 α 有助于治疗贫血。 对 1 组骨肉瘤细胞系的计算分析确定骨肉瘤中新的共享和特异性治疗靶点（蛋白质组学和遗传学），而表型显示肿瘤微环境作用增加。

中医辩证治疗

1. 气血两虚证

    症状：面色晦暗或苍白，气短声低，肢体肿痛但痛势较缓，舌质淡或紫暗伴瘀斑，脉象沉细涩。

    治法：补气养血，活血化瘀。

2. 毒热蕴结证

    症状：肢体肿痛剧烈，局部灼热，皮色紫暗或溃烂流脓，发热口渴，大便干结，小便黄赤，舌质红苔黄，脉弦数。

    治法：清热解毒，活血散结。

3. 痰瘀互结证

    症状：肢体困重，肿块坚硬如石，皮肤青筋暴露，舌质紫暗伴瘀斑，舌苔厚腻，脉象弦滑。

    治法：化痰散结，活血化瘀。

4. 肾虚髓伤证

    症状：腰酸腿软，头晕目眩，面色苍白，遗精阳痿或月经不调，舌红少苔，脉沉细数。

    治法：补肾填髓，佐以化瘀止痛。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

预后分为 3 组。

    I 期骨肉瘤少见，包括骨旁骨肉瘤或低级别中央型骨肉瘤。 具有广泛切除的良好预后 (>90%)。

    II 期预后取决于肿瘤部位（近端胫骨、股骨、骨盆等）、肿瘤块的大小以及新辅助化疗引起的坏死程度。 其他病理因素，如 p-糖蛋白程度、肿瘤是否为 cxcr4 阳性，或 Her2 阳性也很重要，因为这些与肺部远处转移有关。 转移性骨肉瘤患者的预后随着转移时间延长（超过 12 个月至 4 个月）、转移灶数量减少和可切除性而改善。 转移较少总比转移时间较长要好。 时间较长（24个月以上）、结节少（2 个以下）者预后最好，转移后 2 年生存率为 50%、5 年生存率为 40%、10 年生存率 20%。 如果转移既是局部又是区域性，则预后更差。

    III 期骨肉瘤伴肺转移的初始表现取决于原发肿瘤和肺结节的可切除性、原发肿瘤的坏死程度，可能还有转移灶的数量。 总体生存预后约为 30%。

骨骼和关节的恶性肿瘤导致的死亡占儿童恶性肿瘤死亡人数的未知数。 骨肉瘤引起的死亡率一直在以每年约 1.3% 的速度下降。 骨肉瘤的长期生存概率在 20 世纪后期显著提高，2009 年约为 68%。

流行病学

骨肉瘤是第 8 常见的儿童恶性肿瘤，占儿科患者所有恶性肿瘤的 2.4%，约占所有原发性骨癌的 20%。 

美国 20 岁以下患者的骨肉瘤发病率在一般人群中估计为每年百万分之 5.0，黑人、西班牙裔和白人之间的个体略有差异（每年百万分之 6.8、6.5 和 4.6） ， 分别）。 男性（每年每百万 5.4 例）比女性（每年每百万 4.0 例）更常见。 

更多起源于管状长骨干骺端区，42% 发生在股骨，19% 发生在胫骨，10% 发生在肱骨。 约 8% 的病例发生在颅骨和下颌，另外 8% 发生在骨盆。 

美国确诊 900 例，每年约 300 人死亡。 发病率第 2 高峰出现在老年人中，通常与潜在骨病理相关，例如佩吉特骨病。