尤  文  肉  瘤

赵砚峰 2022/10/15 写于合肥

概 述

尤文肉瘤是在骨骼或软组织中形成的恶性肿瘤。症状包括肿瘤部位肿胀和疼痛、发热和骨折。开始的最常见区域是腿部、骨盆和胸壁。约 25% 的病例，诊断时已经扩散到身体其他部位。并发症包括胸腔积液或截瘫。 

该病是小圆细胞肉瘤。尤文肉瘤的病因尚不清楚。多数似乎是随机发生。 有时会发生种系突变。潜在机制通常涉及相互易位的遗传变化。诊断基于肿瘤活检。 

治疗通常包括化学疗法、放射疗法、手术和干细胞移植。正在研究靶向治疗和免疫治疗。5 年生存率约为 70%。然而，许多因素影响此估计。 

1920 年，詹姆斯·尤文 (James Ewing) 发现这些肿瘤是独特的恶性肿瘤。美国每年影响约百万分之一的人。尤文肉瘤最常发生在青少年和年轻人，占儿童恶性肿瘤的 2%。白种人比非裔美国人或亚洲人更容易受到影响，男性比女性更容易受到影响。

症状和体征

尤文肉瘤在男性中更为常见（1.6:1），通常出现在儿童期或成年早期，高峰期在 10~20 岁。 可以发生在身体任何部位，常见于骨盆和近端长骨，尤其是生长板周围。 股骨干是最常见部位，其次是胫骨和肱骨。 30% 的人就诊时已明显转移，而 10~15% 的人在诊断时出现病理性骨折。患者通常经历极度骨痛。 很少在阴道发生。  

体征和症状包括间歇性发热、贫血、白细胞增多、血沉升高和全身炎症性疾病的其他症状。 

根据骨肿瘤研究基金会 (BCRT) 的说法，最常见的症状是局部疼痛、肿胀和强度不一的散发性骨痛。 如果肉瘤位于身体表面附近的骨骼，肿胀最有可能可见，但发生在身体更深处的其他部位，如骨盆，则可能不可见。

遗传学

染色体之间的遗传交换导致细胞癌变。 多数尤文肉瘤病例（约 85%）是决定性遗传事件的结果； 11 号和 22 号染色体之间的相互易位，t(11,22)，将 22 号染色体（编码 EWS 蛋白）的尤文肉瘤断点区 1 (EWSR1) 基因融合到 Friend 白血病病毒整合 1 (FLI1) 基因 ( 它编码 11 号染色体的 Friend Leukemia Integration 1 转录因子（FLI1，ETS 转录因子家族的成员）由此产生的染色体易位导致 EWS 反式激活域（在野生型中通常是沉默的）变得非常活跃，导致种新的 EWS-FLI1 融合蛋白翻译。EWS 蛋白参与减数分裂、B 淋巴细胞成熟、造血干细胞更新、DNA 修复和细胞衰老。ETS 转录因子参与细胞分化和细胞周期控制。EWS-FLI1 融合蛋白具有相变特性，使其能够转变为由无膜细胞器组成的类似液体的相分离隔室。 这种相变特性允许融合蛋白访问并激活基因组的微卫星区域，否则这些区域将无法访问。 这种融合蛋白可以将通常沉默的染色质区域转化为完全活跃的增强子，从而导致细胞发生肿瘤。 

EWS-FLI1 融合蛋白还通过表观遗传机制引起基因组的可变表达。 融合蛋白通过募集影响 DNA 甲基化、组蛋白乙酰化和直接抑制非编码 microRNA 的酶来实现这一点。EWS-FLI1 促进组蛋白乙酰化，导致 DNA 展开（通常紧紧缠绕在组蛋白周围）； 这种染色质松弛导致 DNA 更容易接触转录因子，从而增强相关基因的表达。 DNA 甲基化会导致基因沉默，因为它会阻止转录因子结合。 EWS-FLI1 减少 DNA 甲基化（主要发生在与转录增强子对应的区域），导致基因表达增加。EWS-FLI1 融合蛋白抑制细胞的某些 microRNA（如 miRNA-145）。 MiRNA-145 通常会激活 RNA 诱导的沉默复合物 (RISC)，以抑制或降解参与细胞多能性的 mRNA。因此，ESW-FLI1 对 microRNA miRNA-145 的抑制导致多能性增加、细胞分化减少以及肿瘤发生增加。 

一项全基因组关联研究 (GWAS) 确定了位于 1、10 和 15 号染色体上的三个易感位点。一项持续的研究发现，位于 10 号染色体易感基因座内的尤文肉瘤易感基因 EGR2 受 EWSR1-FLI1 融合致癌基因通过 GGAA 微卫星调控。 

EWS/FLI 充当主调节器。其他易位位于 t(21;22)[18] 和 t(7;22)。尤文肉瘤细胞对 CD99 和 MIC2 呈阳性，对 CD45 呈阴性。

诊 断

最终诊断基于组织形态学发现、免疫组织化学和分子病理学。 

尤文肉瘤是小蓝色圆细胞肿瘤，由于糖原，通常在 H&E 染色中具有透明细胞质。 糖原的存在可以用阳性 PAS 染色和阴性 PAS 淀粉酶染色证明。 特征性免疫染色是 CD99，弥散地标记细胞膜。 然而，由于 CD99 对尤文肉瘤不具有特异性，因此可以使用几种辅助免疫组织化学标记支持组织学诊断。 形态学和免疫组化结果证实相关的染色体易位，其中有几种易位发生。 最常见的易位存在于约 90% 的尤文肉瘤病例，是 t(11;22)(q24;q12),[22][23]，通过 EWSR1 基因与 FLI1 基因融合产生异常转录因子。

病理鉴别诊断是小蓝圆细胞肿瘤分组，包括淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤和促结缔组织增生性小圆细胞瘤等。

医学影像

尤文肉瘤常规 X 光片的典型表现包括多个融合溶骨性病变，由于骨渗透性破坏，这些病变具有“虫蛀”模式。随着新的骨膜下骨层开始在肿瘤顶部生长，骨膜也移位。此种隆起或移位的骨膜与科德曼三角的经典放射学发现一致。骨增殖反应也可以产生构成骨膜层的精细层状结构，并呈现洋葱皮的射线照相外观。普通电影在初始评估或放映时增加有价值的信息。 宽阔的过渡区（例如渗透区）是鉴别良性与侵袭性或恶性溶骨性病变最有用的平片特征。

MRI 应常规用于恶性肿瘤检查。将显示完整的骨和软组织范围，并将肿瘤与附近其他解剖结构（例如血管）相关联。 钆造影剂不必需，因为它不会提供比非造影剂研究更多的信息，尽管一些当前的研究人员认为动态、对比增强的 MRI 可能有助于确定肿瘤内的坏死量，从而有助于确定手术前对治疗的反应。 

计算机轴向断层扫描 (CT) 也可用于确定肿瘤的骨外范围，尤其是在颅骨、脊柱、肋骨和骨盆中。 CT 和 MRI 均可用于跟踪对放疗和/或化疗反应。 骨闪烁显像也可用于跟踪肿瘤对治疗的反应。 

在包括尤文肉瘤、骨淋巴瘤和小细胞骨肉瘤在内的一组恶性小圆细胞肿瘤中，皮质在放射学可能看起来几乎正常，而渗透性生长发生在整个哈弗氏通道。 这些肿瘤可能伴有大的软组织肿块，但几乎看不到骨质破坏。 X 光片通常不显示皮质破坏迹象。 

尤文肉瘤放射学表现为髓质 “虫蛀” 破坏性射线可透性以及伴有扩张的皮质侵蚀。

鉴别诊断

具有类似临床表现的其他实体包括骨髓炎、骨肉瘤（尤其是毛细血管扩张性骨肉瘤）和嗜酸性肉芽肿。 侵蚀到邻近骨的软组织肿瘤，如多形性未分化肉瘤（恶性纤维组织细胞瘤）也可能具有相似的外观。 越来越多的证据表明，以前认为可能属于尤文肿瘤家族的 EWSR1-NFATc2 阳性肉瘤在遗传学、转录组、表观遗传学和流行病学特征方面与尤文肉瘤不同，表明它们可能代表不同的肿瘤实体。

西式治疗

几乎所有患者都接受多药化疗（最常是长春新碱、多柔比星、环磷酰胺、异环磷酰胺和依托泊苷），以及通过手术和/或放疗控制局部疾病。有必要采取积极方法，因为几乎所有在诊断时患有明显局限性疾病者实际都患有无症状的转移性疾病。 

手术切除可能涉及保肢或截肢。 如果在检查时确认恶性肿瘤，则可以在活检时完全切除。治疗时间长短取决于诊断时疾病的位置和阶段。 根治性化疗可能短至每 3 周进行，共 6 次治疗。大多数接受化疗 6~12 个月和放疗 5~8 周。放疗已用于局部疾病。 肿瘤具有对辐射高度敏感的独特特性，有时称为“像雪一样融化”，但主要缺点是在一段时间后急剧复发。 

反义寡脱氧核苷酸已提议作为可能的治疗方法，通过下调与由 EWS-ETS 基因易位引起的尤文肉瘤发生相关致癌融合蛋白表达。 此外，据报道，合成类视黄醇衍生物 fenretinide（4-羟基（苯基）视黄胺）在体外诱导尤文肉瘤细胞系中高水平的细胞死亡，并在体内小鼠模型中延迟异种移植物生长。 

在包括肉瘤在内的大多数儿科癌症中，与光子辐射相比，质子束辐射（也称为质子疗法）对肿瘤提供同样有效的剂量，对周围正常组织的损伤更小。

中医辩证治疗

‌1. 痰瘀互结证

    表现：局部肿块坚硬、疼痛固定，舌质紫暗。

    治则：化痰散瘀。旨在软化肿块、缓解疼痛 。‌‌‌

‌2. 气血两虚证

    表现：病程较长或治疗后，表现为消瘦乏力、面色苍白。

    治则：益气养血，以提升机体正气 。‌‌‌

‌3. 毒热蕴结证

    表现：肿块红肿热痛，伴发热口渴。

    治则：清热解毒，以控制炎症反应及肿瘤热毒 。‌‌‌

4. 肝郁气滞证

    表现：情绪抑郁、烦躁易怒、善太息（频繁叹气）。食欲不振、腹胀、嗳气、反酸。

    治则：疏肝理气、解郁散结。

5. 脾肾阳虚证

    表现：形寒肢冷，面色苍白或虚浮。腰膝酸软无力。气短懒言，不愿意活动或说话。神疲嗜卧，精神不振、疲倦、乏力。舌淡胖苔白滑、脉沉细。

    治则：温补脾肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

分期试图区分患有局部疾病和转移性疾病者。常见的转移区是肺、骨和骨髓，不太常见的转移区域是淋巴结、肝和脑。转移性疾病的存在是尤文肉瘤最重要的预后因素，诊断时存在转移的 5 年生存率仅为 30%，无转移的 5 年生存率为 70%。另一重要的预后因素是原发肿瘤的位置。 与更远端的肿瘤相比，近端肿瘤（位于骨盆和骶骨）是更差的预后指标。与预后不良相关的其他因素包括大原发性肿瘤、诊断时年龄较大（大于 18 岁）和乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高。 

局部疾病治疗后的 5 年生存率大于 70%。使用多药化疗之前，长期生存率不到 10%。 化疗、放疗和手术等多学科治疗的发展已将大多数临床中心目前的长期生存率提高到 50% 以上。然而，一些消息来源是 25~30%。 

回顾性研究表明，两种趋化因子受体 CXCR4 和 CXCR7 可作为分子预后因子。 表达低水平两种趋化因子受体者的长期存活率最高，诊断后五年存活率 >90%，两种受体表达水平都非常高的患者 5 年存活率小于 30%。最近的一项研究还表明 SOX2 作为独立预后生物标志物的作用，可用于识别肿瘤复发高风险患者。

流行病学

尤文肉瘤占原发性骨肉瘤的 16%。美国在生命的第 2 个 10 年最为常见，3 岁以下儿童的发病率为百万分之 0.3 例，15~19 岁青少年的发病率为百万分之 4.6 例。近 80% 的患者年龄小于 20 岁。小于 5 岁和大于 30 岁的患者中不常见。 

国际年发病率平均低于每百万儿童 2 例。英国平均每年有 6 名儿童确诊； 主要是处于青春期早期男性。 由于青少年时期的诊断流行，青春期开始和这种疾病的早期阶段之间可能存在联系，尽管没有研究证实这一假设。 

北卡罗来纳州维克森林的 3 名无关青少年诊断出患有尤文肉瘤。 此 3 个孩子都在 2011 年确诊，且在学校行翻新时一起上了同一个临时教室。 2009 年，住在附近的第 4 名青少年诊断。此一组的几率认为显著的。与非洲人后裔相比，尤文肉瘤在欧洲人后裔中的发病率大约高 10~20 倍。 

尤文肉瘤是儿童和青少年第二常见的骨恶性肿瘤，预后不良，约 70% 的初诊结果和 10-15% 的复发率。