骨 佩 吉 特 病

赵砚峰 2022/10/15 写于合肥

概 述

佩吉特骨病（通常称为佩吉特病或在历史上称为变形性骨炎）是累及 1 个或多个骨的细胞重塑和畸形病。 受影响的骨在微观水平上显示骨重塑失调迹象，特别是过度骨分解和随后新骨形成紊乱。这些结构变化导致骨变弱，导致相关关节畸形、疼痛、骨折或关节炎。 

确切原因尚不清楚，尽管主要理论指出遗传因素和后天因素（参见原因）。 佩吉特病可能会影响身体任何 1 块或几块骨（最常见的是骨盆、胫骨、股骨、腰椎和颅骨），不会影响整个骨，且不会从骨扩散到骨。极少数受佩吉特氏病影响的骨转化为恶性骨肿瘤。 

由于这种疾病对人的影响往往不同，佩吉特病的治疗方法也各不相同。 虽然无法治愈佩吉特病，但药物（双膦酸盐和降钙素）可帮助控制疾病并减轻疼痛和其他症状。 药物通常可成功控制该病，尤其是在并发症出现之前就开始使用。 

佩吉特氏病影响 1.5% 到 8.0% 的人口，英国血统中最为常见。主要在老年人诊断，55 岁以下人群中很少见。男性比女性更容易受到影响 (3:2)。该病以英国外科医生 James Paget 爵士的名字命名，他于 1877 年描述该病。

症状和体征

佩吉特病轻度或早期病例无症状，因此多数人在对其他问题医学评估时偶然诊断出患有佩吉特病。 约 35% 的佩吉特病患者首次诊断时出现与该病相关症状。总体而言，常见症状是骨痛。确实出现症状时，可能与关节炎或其他疾病的症状相混淆，因此诊断可能会延迟。 Paget's 可能首先注意到骨畸形增加。 

影响头骨的佩吉特病可能导致额叶隆起、帽子变大和头痛。 通常，由于听觉孔变窄和由此产生的内耳神经受压，患者 1 或 2 只耳可能出现听力丧失。 极少数颅骨受累可能会压迫供应眼球的神经，从而导致视力丧失。

相关条件

佩吉特病是多系统蛋白质病的常见组成部分。 晚期佩吉特病可能导致其他疾病，包括：

    骨关节炎可能由改变正常骨骼力学的骨骼形状变化引起。 例如，受佩吉特氏症影响的股骨弯曲可能会扭曲整体腿部排列，使膝盖受到异常的机械力并加速退化磨损。

    心力衰竭是罕见的严重佩吉特病（即超过 40% 的骨骼受累）的报告后果。 异常的骨形成与异常血管的募集有关，迫使心血管系统更加努力地工作（泵出更多的血液）以确保充分的循环。

    肾结石在佩吉特氏病患者中更为常见。

    佩吉特病可能会出现神经系统问题，这是由于大脑、脊髓或神经的压力增加，以及流向大脑和脊髓的血流减少所致。

    当佩吉特病影响面部骨骼时，牙齿可能会松动。 可能会出现咀嚼障碍。 慢性牙齿问题可能导致颌骨感染。

    可能由于胶原钙化或其他病理沉积而形成血管样条纹。

佩吉特病与骨质疏松症无关。 尽管佩吉特病和骨质疏松症可能发生在同一患者，但它们是不同的疾病。 尽管有显著差异，佩吉特病的几种治疗方法也可用于治疗骨质疏松症。

原 因

病毒性 

佩吉特病可能由在症状出现之前存在多年的缓慢病毒感染（即副粘病毒科）引起。 相关的病毒感染包括呼吸道合胞病毒、犬瘟热病毒、和麻疹病毒。然而，最近的证据对麻疹协会提出质疑。实验室污染可能在过去将副粘病毒（例如麻疹）与佩吉特病联系起来的研究发挥作用。

遗传性

佩吉特骨病的发生有遗传因素。两个基因，SQSTM1 和 RANK，以及 5 号和 6 号染色体特定区与佩吉特骨病有关。 遗传原因可能涉及也可能不涉及佩吉特氏病的家族史。 

约 40~50% 的遗传性佩吉特病患者在 SQSTM1 基因中发生突变，该基因编码 p62 蛋白质，参与调节破骨细胞（骨细胞）功能。然而，约 10~15% 没有家族病史者也有 SQSTM1 基因突变。 

佩吉特骨病与 RANK 突变有关。 核因子 κ B 受体激活剂 (RANK)，是 I 型膜蛋白，在破骨细胞表面表达并参与配体结合后激活。

发病机制

佩吉特病的发病机制分为 4 个阶段：

    1. 破骨活动

    2. 混合破骨细胞-骨母细胞活性

    3. 骨母细胞活性

    4. 恶性变

最初，由大量破骨细胞引起局部区域骨吸收率显著增加。 这些骨组织病理性破坏（骨质溶解）的局部区域在放射学上视为长骨或颅骨中推进的溶解楔。 这种情况发生在颅骨时，称为外周骨质疏松症。 骨质溶解之后是骨形成细胞（称为成骨细胞）诱导的代偿性骨形成增加，这些细胞被募集到该区。 与板层骨以杂乱无章的方式加速沉积有关。 此种强烈的细胞活动产生骨小梁的混乱图像（“马赛克”模式），而不是正常的线性层状模式。 吸收骨被替换，骨髓空间被过量的纤维结缔组织填充，血管显著增加，导致骨变得血管丰富。 然后骨细胞过多可能减少，留下致密的“骨质增生”，也称为烧毁型佩吉特病。 该疾病后期的特点是正常骨髓被高度血管化的纤维组织取代。 

詹姆斯佩吉特爵士首先提出此种疾病是由于炎症过程引起。 一些证据表明，副粘病毒感染是佩吉特病的根本原因，可能支持炎症在发病机制中的可能作用。 然而，尚未分离出感染性病毒作为病原体，其他证据表明对维生素 D 和 RANK 配体的内在高反应性反应是原因。因此需要进一步研究。

诊 断

佩吉特病的第 1 个临床表现通常是血液中碱性磷酸酶升高。 可以使用以下 1 项或多项测试诊断佩吉特病：

    Pagetic 骨在 X 光片上具有特征性外观。 因此，需要进行骨骼调查。

    老年患者血液中碱性磷酸酶水平升高，同时钙、磷酸盐和转氨酶水平正常，提示佩吉特病。

    尿液中骨转换的标志物，例如 Pyridinoline

    还发现血清和尿羟脯氨酸水平升高。

    骨扫描有助于确定病情的程度和活动。 如果骨扫描提示佩吉特氏病，则应对受影响的骨骼进行 X 光检查以确认诊断。

西式治疗

尽管最初是由初级保健医师、内分泌学家（专门研究激素和代谢紊乱的内科医师）、风湿病学家（专门研究关节和肌肉疾病的内科医师）、整形外科医生、神经外科医生、神经科医生、口腔颌面外科医生和耳鼻喉科医师通常了解治疗佩吉特病，可能需要评估特殊症状。 有时很难预测佩吉特病患者在其他情况下没有该疾病的体征或症状，将来是否会出现症状或并发症（如骨折）。

药 物 

    有骨痛、头痛、背痛或与疾病直接相关的神经相关症状（如腿部“射击”痛）；

    血液中血清碱性磷酸酶 (ALP) 水平升高；

    显示将发生骨折的证据；

    需要对需要手术的受影响骨骼进行预处理治疗；

    头骨、长骨或椎骨（脊柱）有活动性症状；

    疾病位于主要关节附近的骨骼中，使它们有患骨关节炎的风险；

    多处骨骼受佩吉特氏病影响且血清碱性磷酸酶水平高的人固定不动时会发生高钙血症。

双膦酸盐

    目前有 5 种双膦酸盐可供使用。 一般来说，最常用的处方药是利塞膦酸、阿仑膦酸和帕米膦酸。 依替膦酸和其他双膦酸盐可能是特定患者的合适疗法，但不太常用。一项研究，据报道服用双膦酸盐 6 个月后出现副作用，但证据质量很低。患有严重肾病者不应使用这些药物。

    Neridronate

    依替膦酸二钠批准的方案是每天 1 次，持续 6 个月； 更高的剂量更常用。 服用前后 2 小时内不得进食、喝水或服用药物。 治疗不应超过 6 个月，可以在休息期后重复治疗，最好持续 3~6 个月。

    静脉注射帕米膦酸二钠：批准的方案是连续 3 天每天输注 4 小时以上，但更常用的方案是连续 2 天或更多天输注 2~4 小时以上。

    阿仑膦酸钠以片剂形式每天服用 1 次，持续 6 个月； 服用食物、饮用自来水以外的任何东西、服用药物或躺下（患者可以坐下）之前，患者应在服药后至少等待 30 分钟。 Tiludronate disodium 每天服用 1 次，持续 3 个月； 可以在 1 天中的任何时间服用，只要在恢复食物、饮料和药物之前和之后有 2 个小时时间。

每日一次服用利塞膦酸钠片剂，连续服用 2 个月是处方方案； 服用食物、饮用自来水以外的任何东西、服用任何药物或躺下（患者可以坐下）之前，患者应在服药后至少等待 30 分钟。

    唑来膦酸以静脉输注形式给予；1 次剂量有效 2 年。 对于大多数患有活动性疾病的高危人群，建议这样做。

降钙素

    降钙素，也称为鲑降钙素，是鲑鱼末鳃腺分泌的多肽激素合成副本。 Miacalcin 通过注射给药，每周 3 次或每天 3 次，持续 6~18 个月。 短暂休息后可以重复。 Miacalcin 可能适用于某些患者，但很少使用。 降钙素推定与肿瘤几率增加有关。欧洲药品管理局 (EMA) 建议降钙素仅在短期内用于 3 种情况，之前已在欧盟获得批准：Paget 病、突然固定导致的急性骨质流失和肿瘤引起的高钙血症。欧洲药品管理局表示，作为注射或输注溶液，降钙素的给药时间不应超过 4 周，以防止突然固定导致急性骨质流失，治疗佩吉特病的给药时间通常不应超过 3 个月。 该机构没有具体说明短期使用降钙素治疗肿瘤引起的高钙血症的时间范围。欧洲药品管理局的建议基于对含降钙素药物的益处和风险审查。 由该机构用医药产品委员会 (CHMP) 进行的审查包括来自销售这些药物公司的可用数据、上市后安全数据、随机对照研究、2 项未经许可的口服降钙素药物研究以及实验性癌症研究等。 

    2014 年，FDA 注意到 Miacalcin 处方信息中的风险不平衡，拒绝为该产品添加黑框警告，因为未确定因果关系。 

    最近的一项荟萃分析确定，降钙素与肿瘤之间的因果关系既不太可能，也与已知生物学相反，尽管并未明确排除微弱关联。可用于分析的研究不一致且非特异性，一项研究指出患肝癌的风险增加而患乳腺癌的风险降低。在任何其他研究中都没有重复。 

    此外，含降钙素的鼻腔喷雾剂总体功效也存在疑问。 一项 III 期试验发现，安慰剂和鼻腔降钙素喷雾剂对骨质疏松症患者的腰椎骨密度没有差异。确实发现口服降钙素可显著增加骨矿物质密度。 这一结果在另一项研究中得到重复，但这项研究发现，骨矿物质密度增加并没有显著影响骨折风险。 然而，这些研究仅包括骨质疏松症。

手 术

手术前的药物治疗有助于减少出血和其他并发症。 接受手术的患者应该与他们医生讨论治疗。 佩吉特病通常有 3 种主要并发症，建议手术。

    骨折  手术可以让骨折在更好的位置愈合。

    严重退行性关节炎  如果残疾很严重且药物和物理治疗不再有帮助，则可以考虑置换髋关节和膝关节。骨畸形  截骨术的切割和重新排列（截骨术）可能有助于缓解疼痛的负重关节，尤其是膝关节。

颅骨或脊柱扩大引起的并发症可能会损伤神经系统。 然而，多数神经系统症状，即使是中度严重症状，都可以用药物治疗，不需要神经外科手术。

饮食和运动

一般而言，佩吉特病患者每天应摄入 1000~1500 毫克钙、充足的阳光和至少 400 单位维生素 D。 对于接受双膦酸盐治疗的患者尤为重要； 但是，服用口服双膦酸盐应与服用钙剂至少间隔 2 小时，因为钙会抑制双膦酸盐吸收。 有肾结石病史的患者应与医生讨论钙和维生素 D 摄入量。 

锻炼对于保持骨骼健康、避免体重增加和保持关节活动度非常重要。 由于应避免对受影响的骨骼施加过度压力，佩吉特骨病患者应在开始前与他们的医生或物理治疗师讨论锻炼计划。

中医辩证治疗

1. 肝肾不足证

    症状：骨骼畸形、生长迟缓、腰膝酸软、头晕耳鸣、舌淡苔白。

    治法：补肾填精，强筋壮骨。

2. 脾虚湿盛证

    症状：骨骼疼痛、肌肉无力、腹胀便溏、肢体沉重、舌苔白腻。

    治法：健脾益气，燥湿通络。

3. 气血瘀滞证

    症状：持续性骨痛（夜间加重）、关节僵硬、肌肉萎缩、舌质紫暗或有瘀斑。

    治法：活血化瘀，通络止痛。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

该病是进行性，并随时间推移而慢慢恶化，尽管症状可能仍然很轻微。治疗的目的是控制症状，但没有治愈方法。任何 1 块或多块骨都可能受到影响，但佩吉特病最常见于脊柱、头骨、骨盆、股骨和小腿。骨肉瘤是骨肿瘤的一种形式，是佩吉特病罕见的并发症，发病率不到 1%。骨肉瘤的发生可能是由突然发作或疼痛加剧。

流行病学

佩吉特骨病是继骨质疏松症之后第 2 常见的代谢性骨病。 佩吉特病的总体患病率和严重程度正在下降； 这些变化的原因尚不清楚。 佩吉特病在 55 岁以下的人群中很少见，且患病率随年龄增长而增加。来自尸检结果研究的证据表明，约 3% 的 40 岁以上患有佩吉特病。佩吉特病在男性中比在女性中更常见。男性佩吉特病的发病率比女性高约 50%。 

约 15% 的佩吉特病患者家庭成员也患有此病。家族性的情况下，以常染色体显性方式遗传，尽管并非所有遗传受影响基因者都会表现出这种疾病（不完全外显率）。 

佩吉特病的发病率因地理位置而异。 佩吉特病主要影响欧洲人后裔，非洲人、亚洲人或印度人后裔则较少受到影响。与西欧其他国家相比，佩吉特病在瑞士和斯堪的纳维亚半岛并不常见。佩吉特病在北美和南美、非洲、亚洲和中东的土著人群中并不常见。 来自这些地区的人确实患佩吉特氏病时，通常存在欧洲血统。