骨转移瘤

赵砚峰 2022/10/15 写于合肥

概述

骨转移性疾病是恶性肿瘤转移，由原发性肿瘤侵入骨引起。骨源性原发性肿瘤如骨肉瘤、软骨肉瘤和尤文肉瘤很少见；最常见的骨肿瘤是转移。骨转移可分为溶骨性、成骨性或 2 者。与起源于血液并形成非实体瘤的血液系统恶性肿瘤不同，骨转移瘤通常起源于上皮肿瘤并在骨内形成实体肿块。骨转移，尤其是在疾病晚期会引起剧烈疼痛，特征是隐隐作痛、持续性疼痛，并伴有周期性突发性疼痛高峰。

症状和体征

骨转移可引起剧烈疼痛、骨折、脊髓压迫、高钙血症、贫血、脊柱不稳、活动能力下降以及生活质量快速下降。患者将这种疼痛描述为随时间推移而加重的钝痛，并伴有间歇性尖锐、锯齿状疼痛。即使在控制疼痛治疗下，突发性疼痛也会在没有警告情况下迅速发生，每天数次。疼痛可能夜间加重，活动后可部分缓解。与转移至肋骨或胸骨的扁平骨相比，转移至承重骨可能在病程早期出现症状。

继发于骨转移的主要并发症称为骨相关事件 (Skeletal-Related Events SREs)。

发生病理性长骨和椎骨骨折

发生脊髓压迫

需要放疗缓解疼痛或治疗或预防病理性骨折或脊髓压迫骨科手术要求

恶性肿瘤高钙血症发作

其他症状包括：

脊椎不稳

压迫马尾

颅神经麻痹

抑制骨髓功能（即贫血）行动不便

骨转移的来源

骨是第三大最常见的转移部位，仅次于肺和肝。虽然任何类型的恶性肿瘤都能够在骨内形成转移性肿瘤，但骨髓的微环境往往有利于特定类型的肿瘤，包括前列腺癌、乳腺癌和肺癌。前列腺癌骨转移往往是唯一的转移部位。骨转移最常见的部位是脊柱、骨盆、肋骨、颅骨和股骨近端。

常见原发性肿瘤

乳腺癌

前列腺癌

肺癌

肾癌

发病机制

初始播种

许多肿瘤扩散到骨，但并非所有骨都与肿瘤转移有关。不同骨类型的微环境认为在易患肿瘤种植方面发挥作用。例如，富含红骨髓的小梁骨和经常更新的骨更有可能被种植。在癌细胞和骨基质之间相互作用形成的转移前生态位，然后肿瘤细胞被吸引到转移性生态位骨。然而，这些生态位的特征尚未完全阐明。最初的播种可在发现原发性肿瘤之前进行。

血管种植

通过脉管系统骨转移的发病机制假设与巴特森椎静脉丛有关，巴特森静脉丛 (Batson venous plexus) 是纵向无瓣系统，连接到从骶骨延伸到颅骨、乳房、肺、肾脏、甲状腺和前列腺。常见的转移部位是骨盆、椎体、肋骨和长骨末端。

休眠

一旦建立，肿瘤细胞可以在骨微环境保持休眠状态，很多年放射学无法检测到。最终唤醒转移性肿瘤细胞的触发因素是活跃的研究领域，可以阐明控制休眠的机制。

肿瘤细胞-骨相互作用

肿瘤细胞可能具有副肿瘤效应，例如通过分泌前列腺素 E、TGF-α、TGF-β、TNF 和白细胞介素来增加骨吸收。受骨转移影响的骨破坏是由破骨细胞介导的骨质溶解引起。破骨细胞和成骨细胞非偶联调节导致骨畸形。溶解性骨病变也可能导致已经扩散到骨的肿瘤中高钙血症的发病机制。

病变类型

正常情况下，骨通过破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨沉积持续重塑。这些过程通常在骨内受到严格调节，以维持骨结构和体内钙稳态。肿瘤细胞对这些过程失调导致成骨细胞或溶骨性病变，反映潜在发育机制。通常，溶骨性转移比成骨细胞转移更具侵袭性，后者的病程较慢。无论表型如何，骨转移通常显示破骨细胞增殖和肥大。

原发肿瘤

成骨细胞病变

前列腺癌

类癌

小细胞肺癌

霍奇金淋巴瘤

髓母细胞瘤

溶骨性病变

非小细胞肺癌

甲状腺癌

肾癌

多发性骨髓瘤

黑色素瘤

非霍奇金淋巴瘤

朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (Langerhans cell histiocytosis)

混合病变

乳腺癌

睾丸癌

卵巢癌

胃肠道癌

鳞状细胞皮肤癌

肝细胞癌

诊断

骨成像

X 线平片可以识别骨转移。然而，硬化或溶骨性病变的直径必须至少为 1 厘米。X 射线、CT 和 MRI 扫描的组合可能对肿瘤骨转移的诊断最为敏感。

放射性核素骨扫描

放射性核素骨扫描或闪烁扫描可识别骨转移。 Technetium-99m 标记的双膦酸盐附着在活性骨形成部位的钙。骨扫描更敏感，可以比 X 线平片更早地识别病变。然而，这些方法在识别纯粹溶骨性病变方面效果较差，且还会突出其他骨形成区，例如由外伤或与肿瘤无关的炎症引起的区域。此外，膀胱活动可能会掩盖某些盆腔病变的检测。

CT 扫描

CT 扫描可以在骨转移出现症状之前检测到骨转移，这些患者诊断患有扩散到骨的高风险肿瘤。即使是硬化性骨转移，放射密度通常也低于内生骨瘤，有人建议，对于低于 1060 亨斯菲尔德单位 (Hounsfield units HU) 截断值的骨病变，骨转移应该是两者之间的首选诊断。如果需要活检，通常在活检前使用 CT 扫描定位病灶。

MRI 成像

MRI 可用于检测骨转移，灵敏度为 82-100%，特异性为 73-100%。

PET 扫描

使用氟 18 标记的氟脱氧葡萄糖 ( 18 F-FDG) 的正电子发射断层扫描 (PET) 是可视化骨转移活动的强大诊断工具。PET 扫描显示的骨转移通常是多个、不规则分布病灶，示踪剂摄取增加，与单一解剖结构无关。PET 扫描可以直接识别具有显著代谢率的肿瘤细胞。然而，是昂贵过程，且设备可用性有限。

骨标记

由于骨转换率高，代谢物理论上能检测骨转移。使用骨标记物进行检测和筛查是活跃的研究领域，尽管放射学证据仍然是金标准。然而，一旦确定存在骨转移，肿瘤代谢标志物就可提供有用的诊断和预后信息。

西式治疗

骨转移的治疗目标包括控制疼痛、预防和治疗骨折、维持患者生活质量和局部肿瘤控制。最佳治疗需要多学科医师团队，包括内科和放射肿瘤学家、整形外科医生、放射科医师、核医学医师、姑息医学专家等。治疗评估由多种因素决定，包括体能状态、疼痛评分、对生活质量的影响和临床疾病总体状态。重要疗法包括外照射放射疗法、靶向放射性同位素疗法、图像引导肿瘤消融化学疗法和骨靶向化学治疗剂，例如双膦酸盐和地舒单抗。由于骨质破坏导致结构稳定性丧失者，需要骨科干预，例如内固定或脊柱减压。

疼痛管理

世界卫生组织疼痛阶梯是为管理肿瘤相关疼痛设计。最初的阶梯详细说明使用系列镇痛药物控制疼痛，从非甾体类抗炎药物开始，逐渐发展为弱阿片类药物和强阿片类药物。

其他治疗包括皮质类固醇、放疗和放射性核苷酸。经皮骨成形术涉及使用骨接合剂减轻疼痛和改善活动能力。姑息治疗中，主要选择是外照射和放射性药物。

热消融技术越来越多地用于疼痛性转移性骨病的姑息治疗。尽管大多数患者在接受外部放射治疗后疼痛会完全或部分缓解，但效果不是立竿见影，一些研究显示，超过一半患者的效果短暂。对于不符合条件或对传统疗法（即放射疗法、化学疗法、姑息性手术、双膦酸盐或镇痛药）没有反应者，已探索热消融技术作为减轻疼痛的替代方法。几项研究射频消融治疗转移性骨病患者中度至重度疼痛疗效的多中心临床试验表明，治疗后患者报告的疼痛显著减少。然而，这些研究仅限于具有 1 个或 2 个转移部位的患者；多个肿瘤引起的疼痛可能难以定位以进行定向治疗。最近，冷冻消融术也探索作为潜在有效的替代方法，因为通过 CT 可以比射频消融更有效地监测此种技术产生的破坏区域，在治疗邻近关键结构的肿瘤时具有潜在优势。

降钙素治疗转移性骨痛的 Cochrane 综述表明，降钙素在减轻骨痛或改善生活质量方面没有显著益处。

骨靶向药物

包括双膦酸盐和地舒单抗在内的骨靶向药物 (BTA) 可以中断破骨细胞介导的骨质溶解。最常用于治疗骨质疏松症的破骨细胞抑制剂可以促进骨骼愈合并延缓并发症。骨靶向药物已证明可以降低病理性骨折等骨骼相关事件 (SRE) 的发生率，从而减少对手术干预或止痛药的需求。

中医辩证

1. 阴寒凝滞、脉络不通证

症状：肢体包块，皮色如常，不红不热，肢体酸楚疼痛，遇寒加重，得温痛减。舌质淡，苔薄白，脉沉细弱。

治则：散寒祛湿、活血化瘀、通经活络。

2. 毒热蕴结，气滞血瘀证

症状：患肢包块，肢体肿胀，灼痛或刺痛，皮色紫暗，肢体行走或抬举不便，发热，口渴心烦，大便干结。舌质紫暗或有瘀斑，苔黄，脉细涩。

治则：清热解毒、行气活血。

3. 肾虚髓伤，骨骼瘀毒证

症状：局部肿胀，疼痛难忍，皮色青紫，肢体活动障碍，身热口干，咳嗽，贫血，消瘦。舌暗，苔腻或苔少或干黑，脉沉细。

治则：补益精髓、活血化瘀、解毒散结。

4 脾肾两虚，气血亏虚证

症状：肢体局部隆起，肿胀，疼痛，腰膝酸软，或下肢瘫痪，纳差，面容憔悴。舌淡，苔薄白，脉细弱。

治则：温补脾肾、补气养血。

中医辨证论治

辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

“八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预后