风  湿  热

风 湿 性 关 节 炎

赵砚峰 2022/10/3 写于合肥

概 述

风湿热 (RF) 是炎症性疾病，可累及心脏、关节、皮肤和脑。此种疾病通常在链球菌咽喉感染后 2~4 星期发生。体征和症状包括发热、多处关节疼痛、肌肉不自主运动，偶尔还出现特征性的非瘙痒性皮疹，称为边缘红斑。约一半病例累及心脏。心脏瓣膜受损，称为风湿性心脏病 (RHD)，通常在反复发作后发生，有时在一次发作后发生。受损瓣膜可导致心力衰竭、房颤和瓣膜感染。 

化脓性链球菌感染咽喉后可出现风湿热。如果不及时治疗感染，多达 3% 的人会患风湿热。据信，潜在机制涉及针对人体自身组织产生抗体。由于遗传原因，有些人在接触细菌时比其他人更容易患此种疾病。 其他风险因素包括营养不良和贫困。风湿热的诊断通常基于体征和症状以及近期链球菌感染的证据。 

用青霉素等抗生素治疗链球菌性咽喉炎患者，可降低患风湿热的风险。为避免滥用抗生素，通常涉及对喉咙痛者进行感染检测； 但是，发展中国家可能无法进行检测。其他预防措施包括改善卫生条件。对于患有风湿热和风湿性心脏病的患者，有时建议延长抗生素治疗时间。发作后可能逐渐恢复正常活动。一旦发生风湿性心脏病，治疗就更加困难。偶尔需要瓣膜置换手术或瓣膜修复。否则并发症照常治疗。 

每年约有 325,000 名儿童患风湿热，目前约有 3340 万人患有风湿性心脏病。患有风湿热者通常在 5~14 岁。20% 的首次发作发生在成年人。此种疾病在发展中国家和发达国家的土著人民最为常见。 2015 年，导致 319,400 人死亡，低于 1990 年的 374,000 人。多数死亡发生在发展中国家，每年可能有多达 12.5% 的受影响人口死亡。据信，对这种情况的描述至少可以追溯到公元前 5 世纪希波克拉底 (Hippocrates) 的著作中。此种疾病之所以如此命名，是因为它的症状与某些风湿性疾病的症状相似。

症状和体征

此种疾病通常在喉感染后 2~4 周发生。症状包括：发热、关节疼痛以及受影响的关节随时间变化、不自主肌肉运动，以及偶尔出现的特征性非瘙痒性皮疹，称为边缘红斑。 约一半病例累及心脏。 心脏瓣膜损伤通常仅在多次发作后发生，偶尔也可能在单次风湿热后发生。 受损瓣膜可导致心力衰竭，并增加心房颤动和瓣膜感染的风险。

病理生理学

风湿热是影响小动脉周围结缔组织的全身性疾病，可在链球菌感染未经治疗后发生，尤其是 A 组链球菌 (GAS)、化脓性链球菌。 化脓性链球菌抗原与多种心脏蛋白之间的相似性可导致危及生命的 II 型超敏反应。通常，自身反应性 B 细胞在没有 T 细胞共刺激情况下在外周保持无活性。 链球菌感染期间，成熟抗原呈递细胞（例如 B 细胞）将细菌抗原呈递给 CD4+T 细胞，CD4+T 细胞分化为辅助性 T2 细胞。 辅助 T2 细胞随后激活 B 细胞成为浆细胞，并诱导产生针对链球菌细胞壁的抗体。 然而，抗体也可能对心肌和关节产生反应，产生风湿热的症状。 化脓性链球菌是需氧、球菌、革兰氏阳性细菌，不运动、不形成孢子，形成链和大菌落。 

化脓性链球菌的细胞壁由支链聚合物组成，有时含有 M 蛋白，这是高度抗原性的毒力因子。 免疫系统产生的针对 M 蛋白的抗体可能与心肌细胞蛋白肌球蛋白、心肌糖原和动脉平滑肌细胞发生交叉反应，诱导细胞因子释放和组织破坏。 然而，唯一被证实的交叉反应是与血管周围结缔组织的交叉反应。这种炎症通过补体的直接附着和 Fc 受体介导的嗜中性粒细胞和巨噬细胞的募集而发生。 在光学显微镜下可以看到特征性的 Aschoff 小体，它由被淋巴细胞和巨噬细胞包围的肿胀的嗜酸性胶原蛋白组成。 较大的巨噬细胞可能变成 Anitschkow 细胞或 Aschoff 巨细胞。 风湿性瓣膜病变也可能涉及细胞介导的免疫反应，因为这些病变主要包含 T 辅助细胞和巨噬细胞。 

风湿热，这些病变可见于心脏任何层，导致不同类型的心脏炎。 炎症可能导致被称为“面包和黄油”心包炎的血清纤维蛋白性心包渗出液，通常会消退而不会留下后遗症。 心内膜受累通常导致沿着左侧心脏瓣膜闭合线的纤维素样坏死和疣形成。 沉积物会产生疣状突起，而心内膜下病变可能会导致麦卡勒姆斑块 (MacCallum plaques) 的不规则增厚。

风湿性心脏病

慢性风湿性心脏病 (RHD) 的特征是反复发炎并伴有纤维蛋白修复。 瓣膜的主要解剖学变化包括小叶增厚、连合融合以及腱索缩短和增厚。是由对 A 组 β-溶血性链球菌 (GAS) 的自身免疫反应引起，导致瓣膜损伤。瓣膜小叶、接合处和尖瓣的纤维化和瘢痕形成可导致瓣膜狭窄或反流。 由风湿热引起的炎症，通常发生在儿童时期，称为风湿性瓣膜炎。 约一半的风湿热患者出现累及瓣膜内皮的炎症。 多数与风湿热相关发病率和死亡率是由于对心脏瓣膜组织的破坏性影响所致。风湿性心脏病的复杂发病机制尚不完全清楚，尽管已经观察到通过 A 组链球菌碳水化合物使用分子模拟和涉及触发自身免疫反应的 HLA II 类基因的遗传易感性。 

当宿主抗原和链球菌抗原共享表位时，就会发生分子拟态。导致针对心脏中天然组织的自身免疫反应，由于表位共享产生的抗体交叉反应，这些组织被错误地识别为“外来”。 瓣膜内皮是淋巴细胞引起的损伤的突出部位。 CD4+ T 细胞是 RHD 心脏组织自身免疫反应的主要效应物。 通常，T 细胞活化是由细菌抗原的呈递触发的。 在 风湿性心脏病中，分子拟态导致不正确的 T 细胞激活，这些 T 淋巴细胞可以继续激活 B 细胞，B 细胞将开始产生自身抗原特异性抗体。 这导致针对心脏组织的免疫反应攻击被误认为是病原体。 风湿性瓣膜显示 VCAM-1 的表达增加，VCAM-1 是一种介导淋巴细胞粘附的蛋白质。通过人类蛋白质和链球菌抗原之间的分子模拟产生的自身抗原特异性抗体在与瓣膜内皮细胞结合后上调 VCAM-1。 这导致在风湿性瓣膜炎中观察到的炎症和瓣膜瘢痕形成，主要是由于 CD4+ T 细胞浸润。 

虽然遗传易感性的机制仍不清楚，但已发现一些遗传因素会增加 风湿性心脏病患者对自身免疫反应的易感性。 主要贡献者是 MHC II 类分子的组成部分，存在于淋巴细胞和抗原呈递细胞上，特别是人类 6 号染色体上的 DR 和 DQ 等位基因。某些等位基因组合似乎会增加风湿性心脏病自身免疫易感性。 人类白细胞抗原 (HLA) II 类等位基因 DR7 (HLA-DR7) 最常与风湿性心脏病相关，它与某些 DQ 等位基因的组合似乎与瓣膜病变的发展有关。MHC II 类分子增加宿主对风湿性心脏病自身免疫反应易感性的机制尚不清楚，但它可能与 HLA 分子在将抗原呈递给 T 细胞受体从而引发免疫反应中所起的作用有关。 在人类 6 号染色体上还发现了细胞因子 TNF-α，它也与 风湿性心脏病有关。TNF-α 高表达水平可能会加剧瓣膜组织炎症，因为当这种细胞因子在血流中循环时，会触发多种途径的激活，从而进一步刺激促炎细胞因子的分泌。

甘露糖结合凝集素 (MBL) 是一种参与病原体识别的炎症蛋白。 MBL2 基因区域的不同变体与 RHD 相关。风湿性心脏病诱导的二尖瓣狭窄与编码 MBL 高产量的 MBL2 等位基因有关。风湿性心脏病患者的主动脉瓣反流与不同的 MBL2 等位基因有关，这些等位基因编码 MBL 的低产量。此外，位于 14 号染色体上有助于编码免疫球蛋白重链 (IgH) 的等位基因 IGHV4-61 与 RHD 的易感性有关，因为它可能影响 IgH 的蛋白质结构。其他基因也正在研究中，以更好地了解风湿性心脏病中发生的自身免疫反应的复杂性。

诊 断

最初诊断风湿性心脏病的方法是通过心脏听诊，特别是聆听可能功能失调的瓣膜发出的血液回流声。 然而，研究表明超声心动图由于高灵敏度而在检测风湿性心脏病方面更有效。 超声心动图能够在组织疤痕和狭窄等更明显的症状出现之前检测出风湿性心脏病的体征。修正琼斯标准于 1944 年由 T. Duckett Jones, MD 首次发表。已由美国心脏协会与其他团体合作定期修订。根据修订后的 Jones 标准，出现 2 项主要标准，或 1 项主要标准加 2 项次要标准，并伴有链球菌感染证据：抗链球菌溶血素 O 滴度升高或上升，或抗 -DNase B。出现 3 个次要标准，也可以诊断为复发发作。例外情况是舞蹈病和惰性心脏炎，它们本身都可能表明风湿热。印度医学研究杂志 2013 年 4 月的 1 篇评论文章指出，超声心动图和多普勒 (E & D) 研究尽管对效用有所保留，但已经确定风湿性心脏病的巨大负担，表明 1992 年琼斯的研究标准不充分。 E & D 研究已经确定风湿热患者的亚临床心脏炎，以及风湿性心脏病患者随访，这些患者最初表现为孤立的西德纳姆氏舞蹈病 （Sydenham's chorea) 病例。 先前链球菌感染的迹象包括：近期猩红热、抗链球菌溶血素 O 或其他链球菌抗体滴度升高，或咽喉培养阳性。2015 年的最后一次修订建议在低风险和高风险人群采用可变的诊断标准，以避免第一类过度诊断和最后一类诊断不足。低风险人群定义为急性风湿热年发病率 ≤2/10000 学龄儿童，或全年龄风湿性心脏病发病率 ≤1/1000 人群。 所有其他人群都归类为具有中等或高风险。

主要标准

  1. 关节表现是独特的临床体征，对不同人群风险类别有不同影响：只有多发性关节炎（大关节暂时性迁移性炎症，通常从腿部开始并向上迁移）认为是低风险的主要标准。高危人群，单关节炎、多关节炎和多关节痛（关节疼痛无肿胀）都列为高危人群的主要标准。

  2. 心脏炎：心脏炎可累及心包（心包炎消退后无后遗症）、心肌某些区域（可能不会引起收缩功能障碍），更常见的是瓣膜炎形式的心内膜。心脏炎通过临床诊断（心悸、呼吸急促、心力衰竭或新的心脏杂音）或通过超声心动图/多普勒研究显示二尖瓣或主动脉瓣膜炎。 临床和亚临床心脏炎现在都被认为是主要标准。

  3. 皮下结节：骨骼或肌腱无痛、坚硬的胶原纤维聚集。通常出现在手腕后部、肘部外侧和膝前部。

  4. 边缘红斑：持久的淡红色皮疹，开始于躯干或手臂，呈斑点状，向外扩散，中间清晰，形成环状，继续扩散并与其他环状物合并，最终呈现蛇状外观。此种皮疹通常不出现在面部，且因受热而变得更严重。

  5. 锡登汉姆舞蹈 Sydenham's chorea (圣维特舞蹈 St. Vitus' dance)：面部和手臂不自主快速运动的系列特征。 可能发生在疾病后期，从感染开始至少 3 个月。

次要标准

  1. 关节痛：低风险人群多关节痛和其他人的单关节痛。然而，不能在同一患者的主要和次要类别中考虑关节表现。

  2. 发热：低发病率人群 ≥38.5°C（101.3°F），高危人群 ≥38°C（100.4°F）。

  3. 红细胞沉降率升高（低风险人群第 1 小时内 ≥60 毫米，在其他人群 ≥ 30 毫米/小时）或 C 反应蛋白（> 3.0 毫克/分升）

  4. 心电图显示 PR 间期延长。考虑到年龄差异后（如果心脏炎是主要症状则不能包括在内）

预 防

风湿热可以通过有效和迅速地用抗生素治疗链球菌性咽喉炎预防。 

对于既往患有风湿热者，偶尔推荐以预防方式使用抗生素。截至 2017 年，支持对患有基础疾病者长期使用抗生素的证据很差。 

美国心脏协会建议保持牙齿健康，有细菌性心内膜炎、心脏移植、人工心脏瓣膜或“某些类型的先天性心脏缺陷”病史者希望考虑长期预防性使用抗生素。

西式治疗

风湿热的治疗旨在通过抗炎药物（如阿司匹林或皮质类固醇）减少炎症。 链球菌性咽喉炎培养阳性的个体也应接受抗生素治疗。 

阿司匹林是首选药物，应给予高剂量。 

人们应该注意胃炎和水杨酸盐中毒等副作用。 儿童和青少年使用阿司匹林和含阿司匹林的产品可能与瑞氏综合征有关，这是严重且可能致命的疾病。 儿童和青少年服用阿司匹林和含阿司匹林的产品，必须始终考虑风险、益处和替代疗法。 儿童和青少年应考虑使用布洛芬治疗疼痛和不适，使用皮质类固醇治疗风湿热表现出的中度至重度炎症反应。

疫 苗

目前没有疫苗可用于预防化脓性链球菌感染，正在研究开发疫苗。 开发疫苗的困难包括环境中存在的化脓性链球菌菌株种类繁多，以及为疫苗的安全性和有效性进行适当试验所需的大量时间和人员。

感 染

只要不存在过敏，化脓性链球菌培养阳性者就应该接受青霉素治疗。 抗生素的使用不会改变风湿热发展过程中的心脏受累。有人建议使用苄星青霉素。 

风湿热发作一次的患者必须每月注射长效青霉素，为期 5 年。 如果有心脏炎证据，治疗时间可长达 40 年。 治疗风湿热的另一重要基石包括持续使用低剂量抗生素（如青霉素、磺胺嘧啶或红霉素）以防止复发。

炎 症

虽然经常使用皮质类固醇，但支持证据很少。水杨酸盐可用于止痛。

类固醇保留用于有证据表明心脏受累的病例。 使用类固醇可防止组织进一步形成瘢痕，并防止二尖瓣狭窄等后遗症发生。

心力衰竭

一些患者出现明显心脏炎，表现为充血性心力衰竭。 需要对心力衰竭常规治疗：ACE 抑制剂、利尿剂、β 受体阻滞剂和地高辛。 与典型心力衰竭不同，风湿性心力衰竭对皮质类固醇反应良好。

中医辩证治疗

风湿热

1. 风寒湿痹证

    症状：关节冷痛、遇寒加重、得温痛减，舌苔白腻。

    治法：温经散寒。

2. 风湿热痹证

    症状：关节红肿灼热、发热口渴，舌红苔黄。

    治法：清热祛湿。

3. 痰瘀痹阻证

    症状：关节肿胀畸形、刺痛固定，舌紫暗或有瘀斑。

    治法：祛痰逐瘀。

4. 气血两虚证

    症状：关节隐痛、面色苍白、乏力，舌淡。

    治法：益气养血，双补气血。

5. 肝肾亏虚证

    症状：腰膝酸软、头晕耳鸣，舌少苔。

    治法：滋补肝肾。

风湿性关节炎

1. 风寒湿痹证

    表现：关节冷痛、遇寒加重、舌苔白腻等症状。

    治法：祛风散寒、除湿通络。

2. 风湿热痹证

    表现：关节红肿灼热、伴发热口渴等症状。

    治法：清热通络、祛风除湿。

3. 痰瘀痹阻证

    表现：关节畸形僵直、舌质紫暗等症状。

    治法：化痰行瘀、蠲痹通络。

4. 肝肾亏虚证

    表现：腰膝酸软、耳鸣眩晕等症状。

    治法：培补肝肾、通络止痛。

5. 气血不足证

    表现：面色苍白、关节隐痛等症状。

    治法：益气养血、祛风除湿。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

约有 3300 万人患有风湿性心脏病，另有 4700 万人的心脏瓣膜出现无症状损伤。截至 2010 年，全球造成 345,000 人死亡，低于 1990 年的 463,000 人。 

西方国家，风湿热自 1960 年代以来变得相当罕见，这可能是由于广泛使用抗生素治疗链球菌感染所致。 虽然自 20 世纪初以来它在美国已远不常见，但自 1980 年代以来也曾爆发过几次。此种疾病在澳大利亚原住民（特别是澳大利亚中部和北部）、毛利人和太平洋岛民中最为常见，撒哈拉以南非洲、拉丁美洲、印度次大陆和北非也很常见。 

风湿热主要影响 5~17 岁儿童，发生在链球菌性咽喉炎后约 20 天。 多达三分之一的病例，潜在的链球菌感染可能没有引起症状。 

未经治疗的链球菌感染患者的风湿热发病率估计为 3%。 随后未经治疗的感染的复发率要高得多（约 50%）。接受抗生素治疗的个体的发展速度要低得多。 曾患过风湿热的人往往会因反复的链球菌感染而发作。 

在没有维持低剂量抗生素的情况下，风湿热的复发相对常见，尤其是在首次发作后的前三到五年内。 反复发作的风湿热可导致心脏瓣膜病。 心脏并发症可能是长期和严重的，特别是如果涉及瓣膜。 在东南亚、撒哈拉以南非洲和大洋洲的国家中，通过听心脏检查发现风湿性心脏病患者的百分比为每 1000 名儿童中有 2.9 人，而通过超声心动图检查为每 1000 名儿童中有 12.9 人。儿童超声心动图筛查和对有风湿性心脏病早期证据的儿童及时启动二级抗生素预防可能有效减轻风湿性心脏病流行地区的负担。