脂  肪  肉  瘤

赵砚峰 2021/11/3 写于合肥

概 述

脂肪肉瘤是最常见的软组织肉瘤亚型，至少占成人所有肉瘤的 20%。软组织肉瘤是罕见的肿瘤，具有 150 多种不同组织学亚型或形式。 脂肪肉瘤起源于脂肪（即脂肪）组织中脂肪细胞（即脂肪细胞）前体成脂细胞。 脂肪组织分布在全身各处，包括皮下组织深层和浅层等部位，以及腹膜后（即腹腔后方的空间）和腹腔内内脏脂肪等手术不易接近的部位。 

所有脂肪肉瘤都至少包含一些细胞，当在显微镜下检查组织病理学表现时，这些细胞与脂肪细胞相似。然而，脂肪肉瘤根据临床表现（例如年龄、性别偏好、肿瘤部位、体征和症状）、严重程度（即可能侵入局部组织、手术切除后复发和转移至远端）的差异有多种组织形式）、遗传异常、预后和首选治疗方案。 世界卫生组织在 2020 年将脂肪肉瘤重新分类为 5 种形式：1) 非典型脂肪瘤/分化良好的脂肪肉瘤 (WD-LPS)； 2）去分化脂肪肉瘤（DD-LPS）； 3）粘液样脂肪肉瘤； 4）多形性脂肪肉瘤； 和 5) 粘液样多形性脂肪肉瘤。（多形性表示细胞的大小和形状和/或细胞核大小和形状存在异常且通常变化很大。） 

虽然脂肪肉瘤归类为侵袭性和恶性，或者在非典型脂肪瘤性肿瘤/分化良好的脂肪肉瘤的情况下，归类为相对非侵袭性和良性，所有 5 种脂肪肉瘤形式都可以局部浸润以损伤附近组织和器官 ，发生在邻近重要器官（例如腹膜后）的手术无法到达部位，在手术切除后复发，并发展为危及生命的病变。 迄今为止的研究发现，所有 5 种脂肪肉瘤形式，虽然通常至少最初可以通过手术切除治疗，但通常对目前使用的化学疗法和放射疗法只有轻微反应。 脂肪肉瘤需要进行广泛进一步研究，以确定对各种放射疗法、化学疗法和更新颖的治疗方案的反应，这些治疗方案可以单独使用，也可以组合使用，包括在可能情况下手术切除。

类 型

脂肪肉瘤通常是大肿瘤 (>10 cm)，几乎可以是任何大小。主要发生在成年人，只有 0.7% 的病例发生在 16 岁以下人群。成人脂肪肉瘤主要发生在中年和中年之后。儿童和青少年发生的非常罕见病例主要被诊断为粘液样脂肪肉瘤。 

五种脂肪肉瘤形式不仅必须相互区分，且还必须与某些其他软组织肿瘤区分。 这些其他肿瘤及其一些显著组织病理学特征是：1) 发育异常的脂肪瘤（即具有组织坏死部位的良性体液和含有大小/形状不一的细胞核的大小不一的脂肪细胞；这些肿瘤细胞不同于大多数肿瘤细胞 在脂肪肉瘤中，不要过度表达 MDM2 基因）；2) 非典型梭形细胞脂肪瘤（即良性肿瘤，在纤维-粘液样间质中具有轻度非典型梭形细胞，混有空泡化脂肪母细胞和大小不一的脂肪细胞 非典型细胞核；3) 多形性脂肪瘤（即良性肿瘤，其特征是具有重叠细胞核的巨细胞）；和 4) 孤立性纤维瘤（即肿瘤，其中高达 22% 表现出恶性行为，由纺锤形或卵圆形组成） 胶原背景基质内的形状细胞与具有特征性鹿角形状的血管混合)。

一、非典型脂肪瘤/高分化脂肪肉瘤

非典型脂肪瘤 (ALT) 和分化良好的脂肪肉瘤 (WDL) 合起来占所有脂肪肉瘤的 40~45%。很少发生转移，因此视为良性或癌前肿瘤。 然而，该肿瘤是局部侵入性，可能转变为更具侵袭性和潜在转移性的脂肪肉瘤，即未分化脂肪肉瘤。此外，手术切除的非典型脂肪瘤样肿瘤/分化良好的脂肪肉瘤可能会复发为未分化脂肪肉瘤。

表 现

非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤认为几乎是相同的肿瘤，除根据定义，非典型脂肪瘤指的是发生在手臂或腿部的肿瘤，分化良好的脂肪肉瘤指的是发生在手术不易接近部位的肿瘤，例如腹膜后深部中央软组织、睾丸旁区域（ 即阴囊内区，包括睾丸、精索、睾丸外膜、附睾和睾丸附件），口腔和眼窝。该术语具有预后意义：不到 7% 的非典型脂肪瘤肿瘤在 7 年的中位时间内转化为未分化脂肪肉瘤，而 17% 的分化良好的脂肪肉瘤在 8 年的中位时间内转化为更恶性的脂肪肉瘤。非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（以下称为 ALT/WDL）肿瘤通常出现在中年和老年人，表现为缓慢增大的肿块，位于深部组织时往往会变大并且处于更晚期。这些肿瘤通常不痛，如果位于表面，则很明显； 由于侵入血液和/或引流肿瘤部位的淋巴管，还会在大腿等受累区域引起广泛水肿（即由于局部积液引起的肿胀）。 深部 ALT/WDL 肿瘤可能没有症状，但根据它们的位置，会在浸润的各种器官中任何一个产生严重的体征和/或功能障碍症状。 这些器官包括靠近或位于腹膜后的器官（例如肠、肾和肾的输尿管）； 睾丸旁区域； 纵隔（例如气管和肺的主要支气管）； 和头部（例如眼球后面的球后空间）。

病 理

非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL）组织病理学，肿瘤分为脂肪细胞/脂肪瘤样、硬化和炎症变体，其中脂肪细胞/脂肪瘤样最常见。 脂肪细胞/脂肪瘤样 ALT/WDL 肿瘤由成熟脂肪细胞的小叶组成，小叶与不规则的纤维隔膜可变地相交（见相邻的 H&E 染色显微照片）。 硬化性 ALT/WDL 肿瘤是第二常见的变体，主要发生在腹膜后和睾丸旁区域； 由胶原质（即含胶原蛋白）基质组织背景内分散的非典型基质细胞组成。 罕见的含有液泡的脂肪母细胞在该组织中生长。 炎性 ALT/WDL 肿瘤是最罕见的变体。 它们最常发生在腹膜后，由慢性炎症细胞组成，例如 淋巴细胞和浆细胞加上偶尔的淋巴结样滤泡散布在含有脂肪细胞的组织背景中。

遗传学

非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL）肿瘤中的肿瘤细胞包含一条或多条额外环形小多标记染色体 (sSMC) 或一条异常巨标记染色体（即以前正常的染色体由于其自身或一条染色体的部分重复而变得异常 或更多其他染色体的遗传物质）。 这些异常染色体在 13~15 条带包含 12 号染色体长臂（也称为 q 臂）的额外副本。此段 12 号染色体包括位于 15 条带的 MDM2 原癌基因（过度表达时可能致癌的基因）和位于带 14.1.的 CDK4（过度表达时促进各种肿瘤发展的基因） 这两个基因扩增（即 1 个基因的拷贝数增加而其他基因没有按比例增加）是高度敏感和特异的指标，表明脂肪肉瘤是 ALT/WDL 或未分化脂肪肉瘤，而不是任何其他脂肪肉瘤或脂肪瘤形式。除 MDM2 和 CDK4 基因外，这条带 

13-15 染色体区域还包含 TSPAN31 和 HMGA2 基因，过度表达时，与各种肿瘤和/或癌有关。 已经提出，这些过表达基因中的 1 个或多个促进ALT/WDL 肿瘤发生和/或进展。

诊 断

非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL）肿瘤的诊断基于临床表现、组织病理学和遗传学发现的特征。 特别是，在 ALT/WDL 肿瘤细胞中检测过表达的 MDM2 或 CDK4 基因或特定 ALT/WDL 相关 sSMC 或巨标记染色体（由下一代 DNA 测序、比较基因组杂交定义，和/或高度专业化的细胞遗传学 G 带分析强烈支持 ALT/WDL 或未分化脂肪肉瘤的诊断。 后两种脂肪肉瘤形式的临床表现和组织病理学差异通常有助于区分。

治疗和预后

非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL）肿瘤通过根治性手术切除治疗，以去除所有肿瘤肿瘤组织。 然而，这些肿瘤在 30~50% 的病例中局部复发。 复发最常发生在肿瘤不易接近的部位，如腹膜后、纵隔和精索。 这些不易通过手术评估的肿瘤往往反复复发，且由于对重要器官的伤害作用，最终可能导致死亡。 虽然 ALT/WDL 肿瘤转移的可能性很小，但约 10% 会转化为明显恶性且可能转移的脂肪肉瘤形式，即未分化脂肪肉瘤。 此种恶性转化的中位时间约为 7~9 年。此外，手术切除的 ALT/WDL 可能会在可变间隔后作为未分化脂肪肉瘤复发。一项大型随机对照试验在 ALT/WDL 肿瘤中比较放疗后手术与单独手术，发现两种方案之间几乎没有差异。 使用与 ALT/WDL 相关的 CDK4 或 MDM2 基因的蛋白质产物的选择性抑制剂的小型研究充其量只显示出适度效果。 使用这些或全新治疗方案的进一步研究正在调查中。2012 年的一项回顾性研究报告称，ALT/WDL 患者的 5 年和 10 年生存率分别为 100% 和 87%。

新疗法

非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL）的新疗法与未分化脂肪肉瘤的新疗法部分中列出相同。

二、未分化脂肪肉瘤

未分化脂肪肉瘤是恶性肿瘤，约 10% 的病例发生在现有的非典型脂肪瘤样肿瘤/分化良好的脂肪肉瘤 (ALT/WDL) ，或者发生在手术切除 ALT/WPL 肿瘤的部位。 从头诊断出该肿瘤的个体可能有 ALT/WDL 进展为未分化脂肪肉瘤但未发现，因为在高度隔离的部位（如腹膜后或腹腔）无症状发生。 许多未分化脂肪肉瘤的临床和遗传特征与 ALT/WDL 肿瘤相似。

表 现

未分化脂肪肉瘤 (DDL) 最常发生在中年和老年人，发病高峰在 60 ~80 岁。 这些肿瘤很少发生在儿童和青少年。未分化脂肪肉瘤最常发生在腹膜后间隙，与非典型脂肪瘤 (ALT) 和分化良好的脂肪肉瘤 (WDL) 相似，可能发生在四肢、睾丸旁区域、纵隔、头部或颈部。 不到 1% 的未分化脂肪肉瘤发生在浅层软组织或眼窝。未分化脂肪肉瘤肿瘤通常无痛、大，可能多年缓慢和逐渐扩大，且在常规 X 射线包含钙沉积区（如图 1 中脂肪肉瘤的组织病理学部分所示）。不太常见的是，受影响者由于肿瘤撞击器官而出现体征和/或症状（例如，由于肠道阻塞引起的腹痛或由于尿道阻塞引起的尿路梗阻）。 极少数患有未分化脂肪肉瘤者出现一种或多种慢性炎症的体征或症状（ B 症状）和/或内分泌、神经、皮肤粘膜、血液或其他组织相关的副肿瘤综合征。 慢性炎症和各种副肿瘤综合征的体征和症状是由肿瘤分泌细胞因子、激素、前列腺素和/或其他全身作用药物引起； 未分化脂肪肉瘤成功治疗后完全消失。

病 理 

未分化脂肪肉瘤组织病理学表现差异很大，最常表现出未分化多形性肉瘤特征（这些肿瘤密集分布着大小和形状各异的细胞，细胞核大小和形状各不相同）或梭形细胞肉瘤（由结缔组织背景中的梭形细胞组成的肿瘤）。未分化脂肪肉瘤的不同部分通常在背景结缔组织的外观上有所不同：这些组织可能是粘液样（即由透明的粘液样物质组成，使用标准 H&E 染色时，看起来比红色更蓝或更紫或粘液胶原质（即粘液样背景中的高胶原纤维含量），约 5% 的病例，具有类骨质区或软骨成分。 肿瘤细胞含量也有很大差异。 例如，高达 10% 的未分化脂肪肉瘤具有 ALT/WDL 组织病理学区，罕见的未分化脂肪肉瘤病例具有包含脑膜上皮样轮状扁平细胞区。 

遗传学

未分化脂肪肉瘤 (DDL) 和非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL）中的肿瘤细胞携带相似的少量外标记染色体 (sSMC) 和/或巨标记染色体，包含 12 号染色体 q 臂在 13~15 条带的额外部分。该染色体区域包括 2 个与肿瘤发展相关的基因 , MDM2 和 CDK4 基因。这两个基因的额外拷贝和/或过量产生的蛋白质产物是高度敏感和特异指标，表明脂肪瘤是 ALT/WDL 或 DDL 而不是其他类型的脂肪瘤。MDM2 和 CDK 基因和/或 sSMC 或巨标记染色体中的其他遗传物质过度表达怀疑促进 DDL 以及 ALT/WDL 肿瘤的发生和/或进展。sMMC 和巨标记染色体中的其他基因也在 ALT/WDL 和 DDL 肿瘤细胞中过表达，包括 HMGA2、CPM、YEATS4、和 DDIT3。 然而，与 ALT/WDL 肿瘤细胞相比，DDL 肿瘤细胞： 1) 在两个异常染色体中表达更高水平的基因； 这可能有助于 ALT/WDL 向 DDL 的进展； 2) 1 号染色体长臂 32 条带、6 号染色体长臂 33 条带以及约 25% 的情况下 1 号染色体短臂 32.2 条带的基因产物水平较高，其中包含 JUN 基因（该基因在 DDL 中过度表达，但在 ALT/WDL 中不过度表达）。 由于 JUN 基因的产物 c-jun 抑制细胞死亡并促进细胞增殖，因此其过量产生可能有助于 ALT/WDL 向 DDL 和/或 DDL 肿瘤细胞的恶性发展。基因表达谱分析（即测量由细胞、组织或肿瘤产生的数千种基因产物的表达）表明脂肪细胞分化和 ALT/WDL 中的代谢途径被上调，同时细胞增殖和 DNA 损伤反应途径被上调 在 DDL 中。

诊 断

未分化脂肪肉瘤 (DDL) 的组织病理学往往不够明确，无法做出明确的诊断。 然而，以下个体支持 DDL 的诊断： 具有既往非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL) 病史；或患有腹膜后脂肪肉瘤（DDL 占所有腹膜后脂肪肉瘤的 57%）。 DDL 肿瘤很少（<1% 的病例）表现为浅表皮肤肿瘤；发生在眼窝的可能性比 ALT/WDL 低近 5 倍；且儿童极为罕见。检测肿瘤细胞 MDM2 扩增是区分 WDL 与脂肪瘤、发育不良脂肪瘤、非典型梭形细胞肉瘤、多形性脂肪瘤和孤立性纤维瘤的诊断金标准。或者，在肿瘤细胞中检测到过表达的 CDK4 基因或特定 ALT/WDL 相关 sSMC 或巨标记染色体的存在强烈支持 DDL 或 ALT/WDL 的诊断。后两种脂肪肉瘤形式之间的临床表现、组织病理学和基因差异（例如，cJUN 基因的肿瘤细胞过度表达强烈支持 DDL 而非 ATL/WDL 的诊断）通常有助于区分。

治疗和预后

完全手术切除通常是局部未分化脂肪肉瘤 (DDL) 推荐的一线治疗方法。然而，新出现的研究表明，局限于四肢或躯干的 DDL 肿瘤患者预测 10 年肿瘤相关总生存率为 51% 或更低，化疗（例如多柔比星加异环磷酰胺）加入到手术方案。对于这些局部形式的 DDL，也可以考虑遵循国家综合肿瘤网指南的围手术期放疗。 

腹膜后 DDL 是最常见、手术无法评估且最严重的 DDL 形式：复发率为 66%，5 年总生存率为 54%。腹膜后 DDL 的主要治疗选择是手术切除。 一项 III 期临床试验发现，与单纯手术切除治疗腹膜后 DDL 相比，放疗后手术切除的结果几乎没有差异。其他 III 期临床试验中，患有难以接近的腹膜后和/或转移性肿瘤的 DDL 患者接受一线化疗，比较多柔比星与多柔比星加异环磷酰胺或多柔比星与吉西他滨加多西紫杉醇。 其他研究同样检验各种化疗方案的价值。 这些研究通常发现，在他们的比较中，总体生存时间几乎没有差异，但确实显示无进展生存期和其他临床参数有所改善。 基于这些研究，对于腹膜后和其他手术无法评估或转移性 DDL 肿瘤，推荐一线治疗是使用基于蒽环类药物的化疗方案，或者在肿瘤耐药或复发情况下，使用艾立布林化疗。 2020 年进行的一项审查报告称，低组织病理学分级和高组织病理学分级 DDL 的中位生存时间分别为 113 个月和 48 个月。需要进一步研究证明放射疗法、化学疗法和新疗法在所有类型的 DDL 中的疗效。

新疗法

目前，针对未分化脂肪肉瘤 (DDL) 和更具攻击性或其他问题的非典型脂肪瘤和分化良好的脂肪肉瘤（ALT/WDL）病例的几种新型治疗方案正在进行临床试验。 一项研究 阿贝西利 的 II 期临床研究正在接受过治疗或未治疗的 DDL 患者中进行。 初步分析表明，此种 CDK4 和 CDK6 基因产物丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶抑制剂可延长 30.4 周的中位无进展生存期。阿贝西利 的 III 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究正处于活跃阶段，并将很快（如 2021 年 7 月所述）开始招募 108 名晚期、复发性和/或转移性 DDL 患者。 该研究由肉瘤研究联盟 与 Eli Lilly and Company 合作赞助。 瑞波西利 也是 CDK4 和 CDK6 基因抑制剂，与 mTOR 抑制剂联合使用，依维莫司正在进行晚期 DDL 或平滑肌肉瘤患者的 II 期临床试验。一项 III 期注册研究（即大型验证性研究，旨在建立可接受的益处/安全性，以获得对精确定义的适应症的监管批准）正在评估 milademetan 与 trabectedin 相比在不可切除患者中的安全性和有效性（即， 切除被认为会导致不可接受的发病率或死亡率）或转移性 DDL，其在 1 种或多种先前的全身治疗（包括至少 1 种基于蒽环类药物的治疗）中取得进展。 主办方 Rain Therapeutics Inc 目前正在招募 160 人试验。另一项 III 期临床试验正在研究 MDM2 抑制剂milademetan 与 trabectedin（致癌转录因子 FUS-CHOP 的阻断剂）在 MDM2 过表达 ALT/WDL 和 DDL 中的作用。milademetan 已显示出可控的毒性和活性，导致疾病稳定和/或 DDL 中的一些部分反应。

三、粘液样脂肪肉瘤

表 现

粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 包括圆形细胞脂肪肉瘤的脂肪肉瘤，约占所有脂肪肉瘤的 30%。于第 4 和第 5 个 10 年中具有高峰发病率，多数研究中男性占优势。 虽然儿童和青少年不常见，但粘液样脂肪肉瘤是这些年龄组中最常见的脂肪肉瘤形式。 MLS 通常表现为诊断前 1 周至 15 年出现的大（1~39 厘米；平均 12 厘米）、活动、边界清楚的无痛肿块。肿瘤位于大腿（65~80% 的病例）、小腿（10~15% 的病例）、腹膜后（8% 的病例）和手臂（5% 的病例）的深层软组织。 约三分之一的病例，这些肿瘤转移到其他软组织部位（例如腹膜后、胸部或其他肢体）、骨和/或肺。 可能出现这些转移，尤其是骨转移； 建议在就诊时通过医学成像（包括 X 射线、CT 扫描和/或磁共振成像）对患者进行骨转移检测。

病 理

粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 的组织病理学分析示细胞散布在整个粘液样基质中（即结缔组织背景比正常结缔组织的红色更蓝色或紫色，当这些组织被分解时 适当准备、H&E 染色和显微镜观察）。 这些细胞是脂肪母细胞，其中一些呈印戒状（提示细胞可能是肿瘤的形状）、椭圆形或圆形。MLS 肿瘤可能是细胞过多，且含有圆形细胞实心片，这些圆形细胞占所有细胞的至少 5%，或者细胞密度低，细胞密度低，细胞核平淡，圆形细胞小于 5%，在类似于鸡丝图案的弯曲毛细血管背景中。 包含至少 5% 圆形细胞的肿瘤归类为高级别，而那些 <5% 圆形细胞的肿瘤被归类为低级别。高级别 MLS 肿瘤通常比低级别 MLS 肿瘤具有更积极的临床过程。

遗传学

粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 细胞实际上是由 FUS-DDIT3 融合基因（也称为嵌合基因）表达定义，此种基因出现在 >95% 的病例，或者 EWSR1-DDIT3 融合基因出现在其余 <5% 的病例。 FUS-DDIT3 融合基因的形成是由于 12 号染色体 q 臂第 12 条带 DDIT3 基因位点与 位于第 16 号染色体短臂（也称为 p 臂）的第 11 条带 FUS 基因融合。 已知此种嵌合致癌基因 FUS-DDIT3 的融合蛋白（也称为嵌合蛋白）产物可阻止脂肪细胞成熟并促进瘤形成。 EWSR1-DDIT3 融合基因（称为 t(12;22)(q13;q12)）是由位于 22 号染色体 q 臂上带 12.2 的 EWSR1 基因与 DDIT2 基因易位产生。 EWSR1-DDIT3 基因的融合蛋白产物，如 FUS-DDIT3 融合蛋白，促进肿瘤形成。尽管存在这些融合基因关系，但仍需要进一步的研究来确定它们对 MLS 肿瘤的发生和/或维持的作用。

诊 断

低级别和中级别粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 可以通过典型的散布在粘液样间质中的独特丝网状脉管系统形态组织学鉴定。 然而，高级别 MLS 肿瘤可能难以与其他圆形细胞肿瘤区分，特别是由弥漫性细胞和/或纯圆形细胞形态组成的高级别 MLS 肿瘤，程度足以掩盖此种经典血管粘液样模式。 通过原位杂交或免疫组织化学检测 DDIT3 基因与 FUS 或 EWSR1 基因重排，或通过实时聚合酶链反应检测这些基因的 RNA 融合转录物，可证实对高级别和不明确的低级别或不明确病例的诊断中级别 MLS 肿瘤。

治疗和预后 

粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 通常通过手术切除治疗，但可能需要更彻底干预，例如当肢体神经血管束受损，可能需要截肢。 据报道，当未切除所有肿瘤时，手术后 3 年内复发的术后风险约为 15%，当肿瘤完全切除时约为 10%。手术切除加放疗改善 MLS 肿瘤的局部控制，并被推荐用于治疗不可切除和复发的 MLS。然而，需要进一步研究来确定放疗在治疗各种 MLS 中的价值。已发现使用异环磷酰胺、蒽环类药物（如柔红霉素、达卡巴嗪和/或 trabectedin）的化疗方案很有用：一项 III 期临床试验显示，接受 trabectedin 或达卡巴嗪治疗的 MLS 患者的无进展生存期分别为 5.6 个月和 1.5 个月。 2015 年，美国食品药品监督管理局批准 trabectedin 用于不可切除和转移性脂肪肉瘤。 

总体而言，MLS 个体的 10 年生存率为 77%，此生存率明显长于其他脂肪肉瘤形式。 与低风险 MLS 相比，高风险 MLS（由肿瘤圆细胞含量和/或其他不利预后指标定义的风险）与转移率增加相关，因此生存时间较短。 肿瘤体积增大（≥ 10 cm）与更高级别的 MLS 密切相关，因此生存时间更短。 与 MLS 不良结果相关的其他因素包括存在肿瘤坏死、年龄 >45 岁、P53 基因过度表达和男性。圆形细胞型粘液样脂肪肉瘤的预后似乎也相对较差：在各种回顾性研究中，粘液样脂肪肉瘤通常被发现是低级别，因此对化疗相对敏感，而高级（即圆形细胞）粘液样脂肪肉瘤的发生率更高转移，表现得更积极，对化疗反应不佳。然而，值得注意的是，几乎所有儿科患者的粘液样脂肪肉瘤病例都有良好预后。

新疗法

PPAR-γ 激动剂（即激活剂）efatutazone，在对患有各种晚期恶性肿瘤的个体进行的小型 I 期试验中研究。 该药物在粘液样脂肪肉瘤 (MLS) 产生显著持久反应，表明 PPAR-γ 激动剂可用于治疗此种疾病。意大利进行的一项 II 期临床试验正在研究 trabectedin 加吡格列酮（另一种 PPAR-γ 激动剂）对患有稳定 MLS 肿瘤者的影响。 该研究包括两个连续步骤。 第一步检查单独使用 trabectedin 治疗至少 4 个周期。 如果病情稳定，第二步将检验联合 trabectedin 和吡格列酮进一步治疗最初有反应患者的效果。一项 II 期临床试验即将完成，以评估西罗莫司（MTOR 抑制剂；西罗莫司也称为雷帕霉素）加环磷酰胺在转移性或不可切除的 MLS 中的疗效。一项 II 期临床试验正在招募患者，以评估 信迪利单抗（针对位于细胞表面的程序性细胞死亡蛋白 1 的人 IgG4 单克隆抗体）与两种化疗药物多柔比星和异环磷酰胺联合作为软骨软骨炎的一线治疗方法，包括 粘液样脂肪肉瘤。 

T 细胞经过基因工程改造，可靶向位于某些类型肿瘤的肿瘤细胞表面含 HLA-A MAGE-A4 肽上表达的 MAGE-A4 抗原。 这些工程化细胞（称为 ADP-A2M4-T 细胞）攻击并杀死携带该抗原的各种培养的人类癌细胞，且在临床 1 期研究，缩小肿瘤中含有表达该抗原的肿瘤细胞的患者各种实体瘤类型抗原。一项 II 期临床研究正在招募，以研究 ADP-A2M4 T 细胞（由接受者自身的 T 细胞改造而来）在 HLA-A 阳性转移性或无法手术的晚期 MSGE-4 患者中的疗效和安全性 -粘液样脂肪肉瘤阳性肿瘤。

（由接受者自身的 T 细胞设计）用于 HLA-A 阳性转移性或不能手术的晚期 MSGE-4 阳性 MLS 肿瘤患者。

四、多形性脂肪肉瘤

表 现

多形性脂肪肉瘤 (PLS) 占所有脂肪肉瘤病例的 5%~10%，是快速生长、通常较大（>5 厘米）、无痛但高度恶性的脂肪细胞肿瘤。主要发生在 50 岁以上个体，女性占优势。PLS 肿瘤很少见于儿童。 PLS 肿瘤存在于腿部或手臂（65% 的病例）、腹膜后或腹部 15% 的病例，或极少数情况下，躯干壁、精索、头部和颈部、胸壁、盆腔、肺胸膜、心包和脊柱。这些肿瘤通常位于深层软组织，只有 25% 的病例出现在皮下组织。PLS 的罕见病例出现在患有 李·弗劳梅尼综合征 (Li-Fraumeni syndrome) 或 缪尔托雷综合征 (Muir-Torre syndrome) 者，此两种遗传性疾病使受影响者易患各种类型恶性肿瘤。

病 理

多形性脂肪肉瘤 (PLS) 的组织病理学通常由类似于粘液样脂肪肉瘤的区域和含有未分化细胞的区域混合组成。这些肿瘤明显是细胞过多，且至少包含一些具有多形核的形状可变的脂肪母细胞。坏死区域很常见，偶尔会出现巨细胞，其中一些是多核的和/或包含被吞噬的嗜中性粒细胞，且在一些细胞中可以看到透明液滴以及散布在整个肿瘤的细胞外。这些肿瘤的未分化成分通常由纺锤形细胞组成，25% 的病例显示细胞具有上皮样细胞形态。 这些肿瘤至少有些病灶的组织病理学类似于高级别粘液纤维肉瘤型组织细胞瘤，以前称为恶性粘液样纤维组织细胞瘤。

遗传学

多形性脂肪肉瘤 (PLS) 细胞含有多种基因和染色体异常：TP53 基因缺失或突变占 17-60%； RB1 基因在 60% 病例被删除； 神经纤维蛋白 1 基因在 8% 的病例中因失活突变而丢失，极少数 在 12 号染色体长臂上的 11.2 条带附近位置发生缺失。这些细胞还可以显示 12 条带周围遗传物质的增加 –15 在 5 号染色体的短臂上； 1 号染色体短臂上的第 21 条带； 和 7 号染色体长臂上的第 22 条带。由这些异常引起的基因拷贝数的改变与在组织细胞瘤的粘液纤维肉瘤型中观察到的相似。 这些基因拷贝数变化在促进 PLS 中的作用尚未确定。 因此，PLS 与其他脂肪肉瘤不同，因为它的肿瘤细胞具有复杂的基因组，没有特征性的基因组改变或驱动该疾病的可识别基因。 检测 TP53、RB1 和神经纤维蛋白 1 基因以及 PLS 中其他不太常见改变的基因（例如 PIK3CA、酪氨酸蛋白激酶 SYK、PTK2B、EPHA5 和 ERBB4）表达的改变可能有助于支持，但 没有明确地将肿瘤定义为 PLS。通过端粒替代延长的病理机制延长染色体端粒末端发生在约 80% 的 PLS 病例的肿瘤细胞中，但在其他四种形式的脂肪肉瘤中很少见或未见。

诊 断

多形性脂肪肉瘤 (PLS) 的诊断取决于表现、组织病理学和遗传学。 PLS 的组织病理学通常与粘液纤维肉瘤非常相似，但与该肿瘤的区别在于其含有多形性脂肪母细胞。

治疗和预后

根治性手术切除是多形性脂肪肉瘤 (PLS) 的主要治疗方法； 也是重要的姑息干预措施，可缓解因器官和组织受压而引起的症状。 手术可能需要切除整个受压器官，例如肾或结肠。 然而，无论此种手术如何，局部复发率都很高。 化疗和/或放疗与根治性手术相结合的使用尚未显示可延长生存期，并被视为有争议的干预措施。国家综合肿瘤网建议在可行的情况下通过完全手术切除并结合放射治疗治疗高危局部 PLS 患者。 患有转移性疾病的个体已接受化疗（例如多柔比星加异环磷酰胺或艾立布林），类似于用于未分化脂肪肉瘤的方案（见上文关于这种脂肪肉瘤类型的治疗部分）约 20% 的 PLS 肿瘤转移到远处 ，其中最常见的是肺（82% 的转移）、肝（18% 的转移）和骨或胰腺（18% 的转移）。 据报道，PLS 在 1、3 和 5 年存活率分别为 93%、75% 和 29%。 位于躯干中心位置、大于10 cm、位置较深或含有坏死区的肿瘤预后较差。

五、粘液样多形性脂肪肉瘤

粘液样多形性脂肪肉瘤（最初称为多形性粘液样脂肪肉瘤）在 2009 年的一项大型脂肪肉瘤研究中首次描述。虽然最初认为是具有多形性特征的粘液样脂肪肉瘤的可能变体，但世界卫生组织 (2020) 将该病归类为新的独特形式的脂肪肉瘤。 此种分类是基于这样的发现，即粘液样多形性脂肪肉瘤虽然具有与粘液样脂肪肉瘤相似的组织病理学特征，但具有不同于粘液样以及其他 3 种脂肪肉瘤形式的临床特征，最重要的是，关键的遗传和分子特征。

表 现

粘液样多形性脂肪肉瘤 (MPL) 是极罕见且高度侵袭性的脂肪肉瘤，发生在儿童、青少年、年轻人，以及最近的一项研究，发生在 50 岁以上个体。MPL 肿瘤表现为深部软组织肿块，通常位于纵隔，较少见于四肢、头颈、腹腔或躯干。 至少有 2 例 MPL 患者患有李-弗劳梅尼综合征 (Li–Fraumeni syndrome)，是遗传性遗传病，使易患各种恶性肿瘤。

病 理

根据组织病理学分析，粘液样多形性脂肪肉瘤 (MPL) 由类似于常规粘液样脂肪肉瘤的区域组成； 这些区域占肿瘤总面积的 30~50%，具有丰富的粘液样基质、发达的毛细血管系统、圆形和/或略微纺锤形温和细胞、空泡状脂肪母细胞和形状像小的多核细胞花朵。 然而，这些区域还包含分散的高度多形性细胞，与粘液样脂肪肉瘤相比，这些细胞显示更大程度的核增大和不规则性。 MPL 肿瘤的其他区域细胞较多，由快速生长和高度多形性的脂肪母细胞组成。

遗传学

粘液样多形性脂肪肉瘤 (MPL) 中的肿瘤细胞不表达 FUS-DDIT3 或 EWSR1-DDIT3 融合基因，这些基因分别在 >95% 或 <5% 的粘液样纤维肉瘤病例中由肿瘤细胞表达。在所有 MPL 病例中都发现 RB1 肿瘤抑制基因由于缺失或病理抑制而失活。 MPL 肿瘤细胞的染色体通常也有其他改变。 可能显示一些通常在 1、6、7、8、19、21 和/或 X 染色体上发现的遗传物质的异常增加，以及通常在 2、3、4、5、10 号染色体上发现的遗传物质的损失 , 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 和/或 22。在 13 号染色体长臂的第 14 条带中丢失的遗传物质不仅包括 RP1 基因，还包括 RCBTB2、DLEU1 和 ITM2B 基因。 由于稀有性和最近定义，这些遗传异常的分子特征和重要性尚未完全确定。尽管如此，研究表明，RB1、RCBTB2、DLEU1 和 ITM2B 基因（尤其是 RP1 基因）中任何 1 个或多个缺失可能与 MPL 的发生和/或进展有关。

诊 断 

粘液样多形性脂肪肉瘤 (MPL) 的诊断取决于肿瘤临床表现、与粘液样脂肪肉瘤的组织病理学相似性，以及最关键的是，肿瘤细胞中不存在 FUS-DDIT3 和 EWSR1-DDIT3 融合基因。

治疗和预后

虽然粘液样多形性脂肪肉瘤 (MPL) 患者已接受手术切除以切除肿瘤，2021 年的一项审查发现，对于 MPL 在放疗和化疗方面的护理标准没有达成共识的建议。这些肿瘤的治疗方案（单独或与手术联合使用）。

医学影像

脂肪肉瘤的超声检查和 MRI 有助于确定范围、手术可及性以及与观察到的器官功能障碍的关系，且通常必不可少。 由于超声检查通常无法区分脂肪肉瘤和良性脂肪瘤，因此 MRI 是首选的初始成像，以提供与进行这种区分相关的证据。 

粘液样脂肪肉瘤，T1 加权 MRI 图像上显示低信号强度的肿块和高信号强度病灶。 质量在 T2 加权图像上显示高信号强度。 是因为主要含有粘液物质（T1 信号强度低）和少量成熟脂肪（T1 信号强度高）。 肿块边界清楚、呈分叶状、多房状或椭圆形，没有浸润到周围结构。

中医辩证治疗

    症状：体胖多痰、舌苔白腻，脂肪瘤质地柔软且多发，无疼痛感，常伴肢体困重、胸闷腹胀。

    病因：长期饮食肥甘厚味或脾虚运化失常，导致痰湿内生，聚于皮下。

    治疗原则：化痰散结、健脾利湿。

2. 气滞血瘀证

    症状：瘤体质硬、按压疼痛，伴肋胀、月经不调或局部刺痛，舌暗紫或有瘀斑。

    病因：情志不畅或外伤导致气血瘀阻，痰瘀互结。

    治疗原则：行气活血、化瘀散结。

3. 脾虚湿盛证

    症状：瘤体绵软、多发，伴乏力便溏、食欲不振，舌体胖大有齿痕。

    病因：脾虚运化无力，水湿内停，聚而成痰。

    治疗原则：健脾益气、祛湿化痰。

4. 肝郁气滞证

    症状：瘤体随情绪波动增大，伴情绪抑郁、胁肋胀痛，女性可见月经不调。

    病因：情志不畅导致肝气郁结，气机阻滞，血行不畅。

    治疗原则：疏肝解郁、散结调气。

5. 肾虚痰阻证

    症状：多见于中老年，瘤体日久不消，伴腰膝酸软、畏寒肢冷。

    病因：肾阳不足，温化无力，痰湿凝滞。

    治疗原则：补肾化痰、温阳散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。