横 纹 肌 肉 瘤

赵砚峰 2021/11/2 写于合肥

概 述

横纹肌肉瘤 (RMS) 是高度侵袭性肿瘤，由未完全分化为骨骼肌肌细胞间质细胞发展而来。 肿瘤细胞鉴定为横纹肌母细胞。 

4 种亚型是胚胎性横纹肌肉瘤、肺泡状横纹肌肉瘤、多形性横纹肌肉瘤和梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤。胚胎型和肺泡型是主要类别，这些类型是儿童和青春期最常见的软组织肉瘤。 多形性通常见于成人。 

该病通常认为是儿童疾病，因为绝大多数病例发生在 18 岁以下人群。通常描述为儿童小蓝圆细胞肿瘤之一，因为该肿瘤出现在 H&E 染色，尽管相对罕见，但约占所有记录软组织肉瘤的 40%。 

横纹肌肉瘤可发生在身体任何软组织部位，主要见于头、颈、眼眶、泌尿生殖道、生殖器和四肢。 尚未确定明确的危险因素，但该疾病与一些先天性异常有关。体征和症状因肿瘤部位而异，预后与原发肿瘤的位置密切相关。 常见的转移部位包括肺、骨髓和骨。 有许多分类系统和各种定义的组织学类型。 胚胎横纹肌肉瘤是最常见的类型，约占病例的 60%。 

预后差异很大，5 年生存率为 35%~95% ，具体取决于类型，因此明确的诊断对于有效治疗和管理至关重要。由于肿瘤的异质性和缺乏强大疾病遗传标记，准确和快速诊断通常很困难，尽管 UVA Health 研究人员最近的研究发现“支持 [基因] AVIL 的多行证据是两种主要疾病的强大驱动力横纹肌肉瘤的类型，”弗吉尼亚大学医学院病理学系和 UVA 肿瘤中心研究员 Hui Li 博士和他的团队发现，AVIL 功能障碍在横纹肌肉瘤的两种主要亚型的发生中起着至关重要的作用。 概述这些发现的科学论文中，他和他的同事将横纹肌肉瘤描述为对该基因的过度活动“上瘾”。 他们最终将 AVIL 标记为横纹肌肉瘤的“真正致癌基因”。 

治疗通常包括手术、化学疗法和放射疗法组合。 使用这种联合治疗方法可以治愈 60%~70% 的新诊断非转移性患者。 尽管进行积极多模式治疗，只有不到 20% 的转移性横纹肌肉瘤患者能治愈。

类 型

鉴于诊断横纹肌肉瘤困难，亚型明确分类已证明困难。 因此，分类系统因研究所和组织而异。 不过，2020 年 WHO 分类中的横纹肌肉瘤列为 4 种组织学亚型：胚胎型、肺泡型、多形型和梭形细胞/硬化型。

胚胎型横纹肌肉瘤

胚胎型横纹肌肉瘤 (ERMS) 是最常见的组织学变异，约占儿童病例的 60~70%。 最常见于出生至 4 岁的儿童，报告最高发病率为每百万儿童中有 4 例。 胚胎型横纹肌肉瘤的特点是纺锤形细胞具有丰富的基质外观，形态类似于 6~8 周龄胚胎发育中的肌肉细胞。 肿瘤通常出现在头部和颈部，以及泌尿生殖道。

葡萄状横纹肌肉瘤

葡萄状横纹肌肉瘤是胚胎亚型横纹肌肉瘤的亚型，几乎总是见于粘膜内衬器官，包括阴道、膀胱和鼻咽（尽管鼻咽部的表现通常影响年龄较大的儿童）。 通常出现在 1 岁以下的婴儿，表现为受影响器官圆形葡萄状肿块。 葡萄状变体细胞由上皮下致密肿瘤层构成。该亚型预后良好。

 

葡萄状横纹肌肉瘤有时也见于成年女性，见于子宫颈或子宫。

肺泡型横纹肌肉瘤

肺泡横纹肌肉瘤 (ARMS) 是第二常见类型。约占横纹肌肉瘤相关肿瘤的 20~25%，且在所有年龄组中分布均匀，0~19 岁的发病率约为每百万人 1 例。因此，是观察到的最常见的横纹肌肉瘤形式。在不太容易发生胚胎变异的年轻人和青少年。 此种类型的特点是密集排列的圆形细胞围绕形状类似于肺泡的空间排列，尽管已经发现没有这些特征性肺泡间距的变体。 手臂多发于四肢、躯干和腹膜。通常比胚胎型横纹肌肉瘤更具侵袭性。

多形性横纹肌肉瘤

多形性横纹肌肉瘤（未分化横纹肌肉瘤），也称为间变性横纹肌肉瘤，定义为存在大的、叶状深染核和多极有丝分裂象的多形性细胞。 这些肿瘤表现出高度异质性和极差分化。 多形性细胞可能是弥漫性或局限性，弥漫性变异预后较差。最常发生在成人，很少发生在儿童，且经常在四肢发现。由于此种类型的肿瘤之间缺乏明显区分，临床医生经常将未确诊的肉瘤标记为间变性横纹肌肉瘤，几乎没有或没有明显特征。 该型是最具侵袭性的横纹肌肉瘤类型，通常需要强化治疗。

梭形细胞/硬化型横纹肌肉瘤

梭形细胞/硬化性横纹肌肉瘤是 2020 年 WHO 软组织肉瘤分类中新增的亚型。 

该亚型与平滑肌肉瘤（平滑肌组织癌）非常相似，具有束状、梭形和平滑肌瘤样生长模式，具有显著的横纹肌细胞分化。 最常发生在睾丸旁区，此种特殊形式的横纹肌肉瘤预后良好，据报道 5 年生存率为 95%。该亚型的硬化方面具有透明硬化和假血管发育。 

已经提出多种分类系统指导管理和治疗，最近和广泛使用的分类系统是“国际横纹肌肉瘤分类”或 ICR。 由 IRSG 于 1995 年在他们旨在研究横纹肌肉瘤的表现、组织学、流行病学和治疗系列 4 项多机构试验后创建 (IRSG I–IV)。ICR 系统基于 IRSG I-IV 中确定的预后指标。 多形性横纹肌肉瘤通常发生在成人而不是儿童，因此不包括在该系统。

症状和体征

横纹肌肉瘤几乎可以发生在身体任何软组织部位； 常见原发部位是泌尿生殖系统 (24%)、脑膜旁 (16%)、四肢 (19%)、眼眶 (9%)、其他头颈部 (10%) 和其他杂项 (22%)。横纹肌肉瘤通常表现为肿块，但体征和症状可能因原发肿瘤部位不同而有很大差异。 泌尿生殖系统肿瘤可能表现为血尿、尿路梗阻和/或阴囊或阴道肿块。 出现在腹膜后和纵隔的肿瘤在产生体征和症状之前可能很大。 脑膜旁肿瘤可表现为颅神经功能障碍、鼻窦炎症状、耳分泌物、头痛和面部疼痛。 眼眶肿瘤常表现为眼眶肿胀和眼球突出。 肢体肿瘤通常表现为相关组织迅速增大的坚硬肿块。肿瘤在头部、面部和颈部的流行通常会导致疾病早期迹象，仅仅是因为这些部位的肿瘤具有明显性质。尽管该疾病的表现各不相同且通常具有侵袭性，但横纹肌肉瘤有可能得到早期诊断和治疗。 IRSG 第 4 项研究发现，23% 的患者及时诊断，完全切除肿瘤，15% 的患者切除后仅残留最少病变细胞。

危险因素

横纹肌肉瘤很难诊断。 增加患此种肿瘤可能性的危险因素包括遗传性疾病，例如李·弗劳梅尼综合征 (Li-Fraumeni syndrome), 神经纤维瘤病 1 型， 贝克威斯·维德曼综合征 (Beckwith-Wiedemann syndrome), 科斯特洛综合征 (Costello syndrome), 努南综合征 (Noonan syndrome)，和 DICER1 综合征。

遗传学

有多种与横纹肌肉瘤相关的遗传病变，但几乎没有一致的数据证明特定遗传异常与结果之间存在关联。 然而，肺泡型和胚胎型可通过细胞遗传学区分，且当组织病理学结果模棱两可或不清楚时，特定遗传病变的鉴定可以允许对肺泡亚型进行准确分类。 这对临床实践很有价值，因为肺泡型对患者的风险更高，且通常需要比胚胎型更积极治疗。 因此，肺泡型也称为融合阳性横纹肌肉瘤 (FP-RMS)。 高达 90% 的肺泡横纹肌肉瘤病例存在 t(2;13)(q35, q14) 易位，或者较少见的 t(1;13)(p36, q15) 易位。两者都涉及将 PAX3 或 PAX7 （Paired Box 转录因子家族成员）的 DNA 结合域易位到 FOXO1（以前称为 FKHR）反式激活位点，叉头成员 /HNF-3 转录因子家族t(2;13) 易位导致 PAX3 基因与 FOXO1 融合，而 t(1;13) 易位涉及 PAX7 与 FOXO1 的融合。PAX3 在肌肉细胞发育中具有明确的作用，支持其在 RMS 中的潜在作用。 t(2;13) 易位可产生 PAX3-FKHR 融合产物，这是经典囊性 ARMS 标志。FP-RMS 病例与融合阴性 RMS 相比预后较差。 

融合蛋白提供了潜在的治疗靶点，近年来进行更多研究阐明 PAX3-FOXO1 在 FP-RMS 中的作用。 现在已知 PAX3-FOXO1 通过超级增强子产生长距离遗传相互作用来驱动关键致癌基因，例如 MYC 和 MYCN。在这种情况下，PAX3-FOXO1 既 (1) 驱动 MYC、MYCN 甚至 MYOD1（一种在所有 RMS 亚型中高度表达的转录因子）的表达，而且 (2) 在超级增强子处与这些主转录因子共同结合以支持肿瘤生长。此外，已证明 FP-RMS 亚型对超增强子结合蛋白 BRD4 的抑制剂（如 JQ1）特别敏感。 

胚胎型通常表现为 11 号染色体短臂 (p11,15.5) 的杂合性缺失 (LOH)。该区与多种致癌基因相关，该区潜在的功能丧失可能与抑癌基因丧失有关。 但是，此 LOH 在 (p11,15.5) 处的具体后果尚未确定。 11 号染色体的短臂也是胰岛素样生长因子 2 基因 (IGF-2) 的位点，该基因通常在横纹肌肉瘤中过度表达。 

肿瘤抑制因子 p53 的功能丧失与包括横纹肌肉瘤在内的许多癌症有关，且约 50% 的 RMS 病例已被证明携带某种形式的 P53 基因突变。 其他常与横纹肌肉瘤相关的致癌基因，尽管频率较低，包括 NMYC、NRAS、KRAS、P16 和 c-Met。一项研究表明，35% 的胚胎横纹肌肉瘤在 NRAS 或 KRAS 中包含激活突变，值得注意的是，ras 激活已被证明可阻断肌原性分化，有助于解释在横纹肌发生中的潜在作用。最近，突变 RAS 亚型与肌源性分化阻滞之间的机制和表观遗传学联系得到证实。此外，已经表明可以用称为 MEK 抑制剂的 MAP 激酶通路临床阶段抑制剂克服此种分化阻滞。

诊 断

由于横纹肌肉瘤与其他肿瘤的相似性和不同分化水平，因此通常难以诊断。 由于在 H&E 染色中的外观，被粗略地归类为小蓝圆细胞肿瘤之一。 共享此分类的其他肿瘤包括神经母细胞瘤、尤文肉瘤和淋巴瘤，而横纹肌肉瘤的诊断需要确信排除这些形态学上相似的疾病。横纹肌肉瘤的定义诊断特征是在光学显微镜下确认恶性骨骼肌分化和肌生成（呈现为丰满的粉红色细胞质）。交叉条纹可能存在也可能不存在。 准确的诊断通常是通过对肌肉特异性蛋白质（例如肌细胞生成素、肌肉特异性肌动蛋白、结蛋白、D-肌球蛋白和 myoD1）进行免疫组织化学染色实现。特别是肌细胞生成素已证明对横纹肌肉瘤具有高度特异性，尽管每种蛋白质标记物的诊断意义可能因恶性细胞的类型和位置而异。 肺泡型横纹肌肉瘤往往具有更强的肌肉特异性蛋白质染色。 电子显微镜也可能有助于诊断，肌动蛋白和肌球蛋白或 Z 带的存在表明横纹肌肉瘤的阳性诊断。类型和亚型分类是通过进一步分析细胞形态（肺泡间距、存在形成层、非整倍性等）以及肿瘤细胞的基因测序完成。 一些遗传标记，例如肺泡横纹肌肉瘤中的 PAX3-FKHR 融合基因表达，可以帮助诊断。 通常需要进行开放式活检以获得足够的组织以进行准确诊断。 所有发现都必须在上下文中考虑，因为没有一个特征是横纹肌肉瘤的明确指标。

分 期

在诊断和组织病理学分析之后，可使用各种成像技术，包括 MRI、超声和骨扫描，以确定局部浸润和转移程度。 根据肿瘤部位，可能需要进一步研究技术。横纹肌肉瘤的脑膜旁表现通常需要腰椎穿刺以排除脑膜转移。 睾丸旁表现通常需要腹部 CT 以排除局部淋巴结受累等。 结果与疾病的严重程度密切相关，早期映射对于治疗计划很重要。 

相对于多数肿瘤，目前的横纹肌肉瘤分期系统不寻常。 利用最初由 IRSG 开发的改进的 TNM（肿瘤结节转移）系统。该系统考虑肿瘤大小（> 或 <5 厘米）、淋巴结受累、肿瘤部位和存在转移。 根据这些标准按 1~ 4 等级进行评分。 此外，根据首次手术切除的成功率，患者按临床组（来自 IRSG 研究的临床组）分类。当前用于治疗横纹肌肉瘤的儿童肿瘤学组方案根据肿瘤分级和临床组将患者分为 4 个风险类别之一，且这些风险类别已证明对结果具有高度预测性。

西式治疗

横纹肌肉瘤的治疗是多学科实践，涉及使用手术、化学疗法、放射疗法和可能的免疫疗法。 手术通常是联合治疗方法的第一步。 可切除性因肿瘤部位而异，横纹肌肉瘤通常出现在不允许完全手术切除且没有显著发病率和功能丧失的部位。 不到 20% 的横纹肌肉瘤完全切除且切缘为阴性。 横纹肌肉瘤对化疗高度敏感，约 80% 的病例对化疗有反应。 事实上，多药化疗适用于所有横纹肌肉瘤患者。 在使用涉及化疗药物的辅助和新辅助治疗之前，仅通过手术方式治疗的生存率低于 20%。 辅助治疗的现代生存率约为 60~70%。 

横纹肌肉瘤的化疗主要有两种方法。 有由长春新碱、放线菌素 D 和环磷酰胺组成的 VAC 方案，以及由异环磷酰胺、长春新碱和放线菌素 D 组成的 IVA 方案。根据疾病的分期和其他疗法，这些药物以 9~15 个周期给药。其他药物和治疗组合也可能显示额外益处。 在 IRS 研究 III 中，在 VAC 方案中加入多柔比星和顺铂证明可以提高肺泡型早期横纹肌肉瘤患者的生存率，同样的加入可以提高 III 期 横纹肌肉瘤患者的生存率和双倍的膀胱挽救率。在患有 IV 期转移性横纹肌肉瘤的儿童和年轻患者，Cochrane 综述没有发现证据支持使用大剂量化疗作为标准疗法。 

放射疗法通过聚焦剂量的放射线杀死癌细胞，通常用于治疗横纹肌肉瘤，且已证明将这种疗法排除在疾病管理之外会增加复发率。 当切除整个肿瘤会涉及毁容或重要器官（眼睛、膀胱等）的损失时，使用放射疗法。 通常，在怀疑未完全切除的情况下，都需要进行放射治疗。如果肿瘤细胞仍然存在，通常在化疗后 6~12 周治疗。 该时间表的例外情况是存在侵入大脑、脊髓或颅骨的脑膜旁肿瘤。 在这些情况下，会立即开始放射治疗。某些情况下，可能需要特殊放射治疗。 近距离放射治疗，或将小的放射性“种子”直接放置在肿瘤部位内，通常适用于患有睾丸、膀胱或阴道等敏感区域肿瘤的儿童。 减少散射和治疗后的晚期毒性程度。放射治疗更常用于更高阶段的分类。 

免疫疗法是更新的治疗方式，仍在开发中。 此种方法涉及招募和训练患者的免疫系统以靶向癌细胞。可通过施用设计用于将免疫细胞拉向肿瘤的小分子，从患者身上提取免疫细胞并训练通过呈递肿瘤抗原或其他实验方法攻击肿瘤实现。 这里的具体例子是使用 PAX3-FKHR 融合蛋白呈现患者的树突状细胞，这些细胞将免疫系统引导至外来细胞，以便将患者的免疫系统集中于恶性横纹肌肉瘤细胞 。 所有肿瘤，包括横纹肌肉瘤，都可能受益于此种基于免疫的新方法。

中医辩证治疗

1. 痰瘀互结证

    表现：局部肿块质硬、舌紫暗苔腻。

    治法：活血化瘀、健脾化痰。

2. 气滞血瘀证

    表现：胸胁胀痛、肿块刺痛。

    治法：疏通气机、活血化瘀。

3. 脾虚湿盛证

    表现：肿块绵软、肢体困重。

    治法：健脾益气、燥湿利水。

4. 肝肾阴虚证

    表现：腰膝酸软、五心烦热。

    治法：滋阴降火、补益肝肾。

5. 气血两虚证

    表现：面色苍白、神疲乏力。

    治法：益气养血、双补气血。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

横纹肌肉瘤患者的预后已证明取决于年龄、肿瘤部位、肿瘤可切除性、肿瘤大小、区域淋巴结受累、存在转移、转移部位和程度，以及肿瘤细胞的生物学和组织病理学特征。复发后的生存率很低，需要新的挽救治疗策略。

流行病学

横纹肌肉瘤是儿童常见的软组织肉瘤，也是儿童第 3 常见实体瘤。 最近的估计表明，该病的发病率约为每 100 万儿童/青少年 4.5 例，美国每年约有 250 例新病例。绝大多数横纹肌肉瘤病例发生在儿童或青少年，报告的病例中有三分之二发生在 10 岁以下的青少年。 横纹肌肉瘤在男性中的发生率也略高于女性，比率约为 1.3~1.5:1。 此外，据报道，与白人儿童相比，黑人和亚裔儿童的疾病患病率略低。多数情况下，横纹肌肉瘤的发生没有明确诱发风险因素。 往往偶尔发生，没有明显原因。 然而，横纹肌肉瘤与家族性肿瘤综合征和先天性异常相关，包括 1 型神经纤维瘤病、贝克威斯·维德曼综合征 (Beckwith-Wiedemann syndrome), 李·弗劳梅尼综合征 (Li-Fraumeni syndrome), 心面部皮肤综合征 (cardio-facio-cutaneous syndrome), 和科斯特洛综合征 (Costello syndrome)。 还与父母使用可卡因和大麻有关。