垂 体 功 能 减 退

赵砚峰 2023/11/1 写于临泉

概 述

垂体功能减退症是垂体通常产生的 8 种激素中 1 种或多种激素分泌减少。如果 1 种特定垂体激素分泌减少，称为选择性垂体功能减退。如果大多数或所有垂体激素分泌减少，则使用泛垂体功能减退症（泛意为“所有”）。 

垂体功能减退的体征和症状各不相同，取决于分泌不足的激素和异常的根本原因。 垂体功能减退症的诊断是通过血液检查进行，但通常需要进行特定扫描和其他调查才能找到根本原因，例如垂体肿瘤和理想治疗方法。 多数由垂体分泌物控制的激素可用药片或注射剂代替。 垂体功能减退是罕见疾病，对于既往有脑外伤史者，诊断可能严重不足。1914 年，德国医生莫里斯·西蒙兹 (Dr Morris Simmonds) 首次描述该病。

临床表现

垂体激素在体内有不同的作用，因此垂体功能减退症的症状取决于缺乏哪种激素。 症状可能很微妙，通常最初归因于其他原因。多数情况下， 3 种或更多激素缺乏。常见促卵泡激素 (FSH) 和/或促黄体激素 (LH) 不足，导致性激素异常。 生长激素缺乏在有潜在肿瘤者中比有其他原因者更常见。 

有时，根本原因引起其他症状； 例如，如果垂体功能减退是由于产生生长激素的肿瘤引起，可能出现肢端肥大症症状（手脚增大、面部粗糙），如果肿瘤延伸到视神经或视交叉，则可能会出现视野缺损。 头痛也可能伴随垂体瘤，以及垂体中风（脑垂体肿瘤的梗死或出血）和淋巴细胞性垂体炎（垂体自身免疫性炎症）。中风，除突发性头痛和迅速恶化的视力丧失外，还可能与复视有关，复视是由控制眼部肌肉的相邻海绵窦中的神经受压引起。 

由于垂体激素对这些部位的作用缺失，垂体衰竭导致皮肤、毛发和指甲发生许多变化。

并发症

与垂体机能减退有关的几种激素缺乏可能导致继发性疾病。 例如，生长激素缺乏与肥胖、胆固醇升高和代谢综合征有关，而雌二醇缺乏可能导致骨质疏松症。 虽然有效治疗潜在的激素缺乏症可能会降低这些风险，但通常需要直接治疗。

垂体前叶激素缺乏

所有垂体前叶激素缺乏比个别激素缺乏症更常见。 

缺乏促黄体激素 (LH) 和促卵泡激素 (FSH)，统称为促性腺激素，导致男性和女性出现不同症状。 女性出现月经稀发或闭经（分别是月经稀少/月经稀少或无月经）和不孕症。 男性面部、阴囊和躯干毛发脱落，肌肉质量下降和贫血。 两性都可能出现性欲下降和性功能丧失，且患骨质疏松症风险增加。 儿童缺乏 LH/FSH 与青春期延迟有关。 

生长激素 (GH) 缺乏导致肌肉质量下降、向心性肥胖（腰部脂肪增加）以及注意力和记忆力受损。 儿童会出现生长迟缓和身材矮小。 

促肾上腺皮质激素 (ACTH) 缺乏导致肾上腺功能不全，肾上腺不能产生皮质醇等糖皮质激素。 如果是慢性，症状包括疲劳、体重减轻、发育迟缓（儿童）、青春期延迟（青少年）、低血糖（低血糖水平）、贫血和低钠血症（低钠水平）。 如果起病突然，可能出现虚脱、休克和呕吐。ACTH 缺乏症与原发性艾迪生病高度相似，后者是肾上腺直接受损导致的皮质醇缺乏症； 然而，后种形式通常导致皮肤色素沉着过

度，ACTH 缺乏症不会发生。 

促甲状腺激素 (TSH) 缺乏会导致甲状腺功能减退症（甲状腺中缺乏甲状腺素 (T4) 和三碘甲腺原氨酸 (T3) 的产生）。 典型的症状是疲倦、不耐寒、便秘、体重增加、脱发和思维迟缓，以及心率减慢和低血压。 在儿童中，甲状腺功能减退会导致生长迟缓，并且在极端的先天形式中会导致称为克汀病的综合征。 

催乳素 (PRL) 在母乳喂养中发挥作用，无法母乳喂养可能表明催乳素水平异常低。

垂体后叶激素缺乏

抗利尿激素 (ADH) 缺乏导致尿崩症综合征（与糖尿病无关）：无法浓缩尿液，导致多尿（产生大量清澈的尿液），溶质含量低、脱水和代偿性，即极度口渴和不断需要喝水（烦渴），以及高钠血症（血液中钠含量高）。如果存在 ACTH 缺乏，ADH 缺乏症可能会被掩盖，只有当皮质醇被替代时才会出现症状。 

催产素 (OXT) 缺乏通常很少引起症状，由于作为社会神经肽的复杂作用，可能导致社会活动异常。

原 因

    1. 肿瘤：大多数垂体功能减退症病例是由于垂体腺瘤压迫腺体中的正常组织，很少是腺体外的其他脑肿瘤：颅咽管瘤、脑膜瘤、脊索瘤、室管膜瘤、神经胶质瘤或身体其他部位的癌症转移。

    2. 感染、炎症和浸润：脑垂体也可能受到脑部感染（脑脓肿、脑膜炎、脑炎）或腺体本身的感染，或者它可能被异常细胞（神经肉瘤病、组织细胞增生症）或铁过多（血色素沉着症）浸润。 空蝶鞍综合征是垂体组织不明原因的消失，可能是由于外界压力。 当免疫系统直接攻击垂体时，就会发生自身免疫性或淋巴细胞性垂体炎。

    3. 血管：随着怀孕的临近，孕妇的脑下垂体很容易出现低血压，例如可能由出血引起的； 分娩后出血引起的垂体损伤称为席汉综合征。 垂体卒中是垂体出血或梗塞（血液供应不足）。 其他形式的中风越来越多地被认为是垂体功能减退症的原因。

    4. 辐射：辐射引起的垂体功能减退主要影响生长激素和性腺激素。 相比之下，促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和促甲状腺激素 (TSH) 缺乏症在辐射诱发的垂体功能减退症患者中最不常见。催乳素分泌的变化通常是轻微的，加压素缺乏症因放疗而出现的情况非常罕见。

    5. 其他：垂体功能减退的外部物理原因包括创伤性脑损伤、蛛网膜下腔出血、神经外科手术和电离辐射（例如对既往脑瘤进行放射治疗）。 众所周知，罗素毒蛇的咬伤会导致大约 29% 的病例发生垂体机能减退。

    6. 先天性：先天性垂体功能减退症（出生时出现）可能是分娩并发症的结果，或者可能是腺体发育不全（发育不全）的结果，有时是在特定基因异常的情况下。 突变可能导致腺体发育不足或功能下降。 合并垂体激素缺乏症（“CPHD”）的形式包括：卡尔曼综合征 (Kallmann syndrome) 仅导致促性腺激素缺乏。 巴德-比德尔综合征 (Bardet–Biedl syndrome) 和 普拉德-威利综合征 (Prader–Willi syndrome) 与垂体激素缺乏有关。

病理生理学

垂体位于大脑底部，与下丘脑密切相关。 由两个叶组成：垂体后叶，由从下丘脑分支出来的神经组织组成，垂体前叶，由产生激素的上皮细胞组成。 垂体后叶分泌调节血液渗透压的抗利尿激素和催产素，后者在分娩时引起子宫收缩并参与母乳喂养。 

垂体在胚胎发生的第 3 周从大脑间脑部分和鼻腔之间的相互作用发育出来。 脑细胞分泌 FGF-8、Wnt5a 和 BMP-4，以及口腔 BMP-2。 这些细胞信号共同刺激口腔中的一组细胞形成 Rathke 袋，该袋独立于鼻腔并发育成垂体前叶； 这个过程包括抑制 Rathke 小袋细胞产生一种叫做 Sonic hedgehog 的蛋白质。然后细胞进一步分化为垂体的各种激素产生细胞。 这需要特定的转录因子来诱导特定基因的表达。 已发现这些转录因子中的一些在儿童期某些形式的罕见联合垂体激素缺乏症 (CPHD) 中存在缺陷。 它们是 HESX1、PROP1、POU1F1、LHX3、LHX4、TBX19、SOX2 和 SOX3。 每个转录因子作用于特定的细胞群。 因此，各种基因突变与特定的激素缺乏有关。例如，POU1F1（也称为 Pit-1）突变导致生长激素、催乳素和 TSH 的特定缺陷。除垂体，其他器官的发育也需要一些转录因子； 因此，其中一些突变也与特定的出生缺陷有关。

垂体前叶中的大多数激素都是受下丘脑调节轴的一部分。 下丘脑通常根据昼夜节律分泌大量释放激素到供应垂体前叶的血管中； 其中大部分是刺激性的（促甲状腺激素释放激素、促肾上腺皮质激素释放激素、促性腺激素释放激素和生长激素释放激素），除了抑制催乳素产生的多巴胺。为响应激素释放率，垂体前叶产生激素（TSH、ACTH、LH、FSH、GH），进而刺激体内的效应激素腺体，而催乳素 (PRL) 直接作用于乳腺。 一旦效应腺体产生足够的激素（甲状腺素、皮质醇、雌二醇或睾酮和 IGF-1），下丘脑和垂体细胞都会感觉到它们的丰度并减少刺激激素的分泌。 垂体后叶的激素在下丘脑中产生，并由神经末梢运送到后叶； 因此，他们的反馈系统位于下丘脑，但神经末梢受损仍会导致激素释放不足。

除非垂体损伤是由过度产生特定激素的肿瘤引起的，否则导致上述症状的是垂体激素的缺乏，而特定激素的过量则表明存在肿瘤。 这个规则的例外是催乳素：如果肿瘤压迫垂体柄，血液供应减少意味着产生催乳素的催乳素细胞没有接受多巴胺，因此产生过量的催乳素。 因此，催乳素的轻度升高归因于柄压缩。 但是，非常高的催乳素水平更强烈地指向催乳素瘤（分泌催乳素的肿瘤）。

诊 断

垂体功能减退症的诊断是通过血液检查做出。 两种类型的血液测试用于确认是否存在激素缺乏症：基础水平，通常在早上采集血液样本，没有任何形式的刺激，以及动态测试，在注射激素后进行血液测试 刺激物质。 ACTH 和生长激素的测量通常需要动态测试，而其他激素（LH/FSH、催乳素、TSH）通常可以用基础水平进行测试。 没有足够的直接测试 ADH 水平，但可以间接确认 ADH 缺乏； 催产素水平不是常规测量的。 

一般来说，低垂体激素与效应腺激素低的组合的发现表明垂体功能减退。偶尔，垂体激素可能正常但效应腺激素降低； 在这种情况下，垂体对效应激素的变化没有做出适当的反应，综合这些发现仍然提示垂体功能减退。

基础测试

LH/FSH 的水平可能会被升高的催乳素水平抑制，因此除非催乳素水平低或正常，否则无法解释。 在男性中，低 LH 和 FSH 结合低睾酮可证实 LH/FSH 缺乏； 高睾酮表明身体其他部位有来源（例如分泌睾酮的肿瘤）。 在女性中，LH/FSH 缺乏症的诊断取决于女性是否经历过更年期。 更年期前，月经异常以及雌二醇和 LH/FSH 水平低，证实垂体有问题； 绝经后（当 LH/FSH 水平正常升高且卵巢产生较少的雌二醇时），LH/FSH 过低就足够了。可以使用 GnRH 进行刺激试验，但不鼓励使用它们。 

对于 TSH，基础测量通常就足够了，测量甲状腺素也可以确保垂体不会简单地抑制 TSH 产生以应对甲状腺机能亢进（甲状腺功能亢进）。 促甲状腺激素释放激素 (TRH) 的刺激试验被认为没有用。  催乳素可以通过基础水平来测量，除了确认垂体功能减退症或诊断催乳素分泌肿瘤外，还需要解释 LH 和 FSH 结果。

刺激试验

如果所有其他垂体测试也异常，并且胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 水平降低，则几乎可以确定生长激素缺乏症。 如果不是这种情况，则 IGF-1 水平不能很好地预测 GH 缺乏的存在； 然后需要用胰岛素耐量试验进行刺激试验。 这是通过使用胰岛素将血糖降至 2.2 mmol/L 以下来实现。 一旦发生这种情况，就会测量生长激素水平。 如果尽管有低血糖的刺激作用但它们仍然很低，则可以确认生长激素缺乏症。 该测试并非没有风险，特别是对于那些容易癫痫发作或已知患有心脏病的人，并且会导致低血糖的令人不快的症状。 替代测试（如生长激素释放激素刺激试验）的用处不大，但精氨酸刺激试验可用于诊断，尤其是在胰岛素耐受试验被认为过于危险的情况下。如果怀疑 GH 缺乏，并且所有其他垂体激素都正常，则需要进行两种不同的刺激试验来确认。 

如果早晨皮质醇水平超过 500 nmol/L，则不太可能存在 ACTH 缺乏，而低于 100 则表明存在这种情况。 100 到 500 之间的水平需要刺激测试。 这也是通过胰岛素耐量测试完成的。 实现低血糖后皮质醇水平高于 500 可排除 ACTH 缺乏症，而较低的水平可确认诊断。 使用促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 的类似刺激试验对于调查目的而言不够敏感。 如果胰岛素耐量测试产生异常结果，可以进行进一步的测试，测量肾上腺对合成 ACTH 的反应（ACTH 刺激测试）以确认诊断。 用甲吡酮进行刺激试验是一种替代方法。 一些人建议 ACTH 刺激试验作为一线调查就足够了，只有在 ACTH 试验模棱两可的情况下才需要进行胰岛素耐受试验。不鼓励儿童进行胰岛素耐受试验。 ACTH 缺乏症的测试都不是完美的，如果初步结果不是决定性的，可能需要在一段时间后进行进一步测试。 

尿崩症的症状应该促使进行正式的液体剥夺测试，以评估身体对脱水的反应，脱水通常会导致尿液浓缩和血液渗透压增加。 如果这些参数没有改变，则给予去氨加压素（一种 ADH 类似物）。 如果尿液随后变得浓稠且血液渗透压下降，则由于垂体功能不足（“颅内尿崩症”）而导致 ADH 不足。 相反，如果肾脏由于不同的问题（“肾性尿崩症”）而对 ADH 没有反应，则没有变化。

进一步调查

如果其中一项测试显示垂体产生的激素缺乏，垂体磁共振成像 (MRI) 扫描是确定根本原因的第一步。 MRI 可能显示各种肿瘤，并可能有助于描述其他原因。 小于 1 cm 的肿瘤称为微腺瘤，较大的病变称为大腺瘤。如果 MRI 不可用，可以使用具有放射造影剂的计算机断层扫描。建议通过视野计进行正式的视野测试，因为这会显示肿瘤压迫视神经的证据。 

其他可能有助于诊断垂体功能减退症的测试，尤其是在 MRI 扫描中未发现肿瘤的情况下，包括铁蛋白（在血色素沉着症中升高）、血管紧张素转换酶 (ACE) 水平（在结节病中通常升高）和人绒毛膜促性腺激素（在血色病中通常升高） 在生殖细胞来源的肿瘤中升高）。 如果怀疑是遗传原因，可以进行基因检测。

西式治疗

垂体功能减退症的治疗分为三个方面：消除根本原因、治疗激素缺乏症以及解决由激素缺乏症引起的任何其他影响。

根本原因

垂体瘤在引起特定症状时需要治疗，例如头痛、视野缺损或激素分泌过多。 经蝶手术（通过鼻和蝶窦手术切除肿瘤）除可以解决与肿瘤相关的症状外，还可以改善垂体功能，尽管手术有时会进一步损害垂体。 当通过开颅手术（打开颅骨）切除肿瘤时，恢复的可能性较小。但有时这是接近肿瘤的唯一合适方法。手术后，激素水平可能需要一段时间才能发生显著变化。 因此，在 2~3 个月后重新测试垂体激素水平。 

泌乳素瘤可能对多巴胺激动剂治疗有反应：模拟多巴胺对泌乳素细胞作用的药物，通常是溴隐亭或 cabergoline。 这种方法可能会改善一半以上病例的垂体激素分泌，且不需要辅助治疗。 

其他特定的根本原因视为正常。 例如，血色素沉着病通过静脉切开治疗，即定期取出固定量的血液。 最终降低体内的铁含量并改善铁积累器官的功能。

激素替代

多数垂体激素可以通过施用效应腺的产物间接替代：氢化可的松（皮质醇）用于肾上腺功能不全，左旋甲状腺素用于甲状腺功能减退症，睾酮用于男性性腺功能减退症，雌二醇用于女性性腺功能减退症（通常与孕激素一起抑制对子宫的不良影响 )。生长激素以合成形式提供，但需要肠胃外（通过注射）给药。 抗利尿激素可用去氨加压素 (DDAVP) 片剂或喷鼻剂代替。 通常，最低剂量的替代药物用于恢复健康并纠正紊乱的结果，因为过量的剂量会导致副作用或并发症。那些需要氢化可的松者通常会告知在受伤、住院和牙科工作等身体压力事件中增加剂量，因为这些时候正常的补充剂量可能不足，使患者面临肾上腺危象的风险。 

已知患有垂体功能减退症者通常需要内分泌学专家长期随访。 除确保使用正确的治疗方法和正确的剂量外，还提供处理新症状和解决治疗并发症的机会。 

患有不育症者（男性和女性）下丘脑-垂体-性腺轴缺陷会导致困难； 垂体功能减退症的不孕症可以通过皮下输注 FSH、人绒毛膜促性腺激素（模拟 LH 的作用）和偶尔使用 GnRH 治疗。

中医辩证治疗

1. 气血两亏证

    症状：动则气短，稍劳即喘，日常活动耐力下降。不因活动而异常出汗，尤以夜间或静息时明显。说话声音细弱，缺乏底气。舌质颜色偏淡，舌苔薄白。脉搏细而无力，按之如丝。

    治疗原则：补气养血。

2. 肾阳虚衰证

    症状：畏寒肢冷，腰膝以下尤甚，面色㿠白或黧黑，精神萎靡不振，气血运行无力不能上荣于面，阳气虚弱不能温煦肌肤。

    治疗原则：温肾壮阳、填精补血。

3. 脾肾阳虚证

    症状：形寒肢冷，面色苍白或虚浮。腰膝酸软无力。气短懒言，不愿意活动或说话。神疲嗜卧，精神不振、疲倦、乏力。舌象多为淡胖苔白滑。脉象沉细。

    治疗原则：健脾温肾、调理冲任。

4. 肝肾阴虚证

    症状：头晕耳鸣、腰膝酸软、视力减退、失眠多梦、潮热盗汗。

    治疗原则：滋补肝肾、养血益精。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

几项研究表明，垂体功能减退症与心血管疾病风险增加有关，有些研究还表明，死亡风险增加，约为正常人群的 50% 至 150%。很难确定是哪种激素缺乏导致了这种风险，因为几乎所有接受研究的患者都患有生长激素缺乏症。这些研究也没有回答垂体功能减退症本身是否会导致死亡率增加，或者某些风险是否归因于治疗的问题，其中一些治疗（例如补充性激素）对心血管有公认的不利影响 风险。 

迄今为止最大规模的研究跟踪了 1000 多人，历时八年； 与正常人群相比，它显示死亡风险增加了 87%。 较高风险的预测因素是：女性、未治疗性激素缺乏症、诊断时年龄较小以及颅咽管瘤的诊断。 除心血管疾病外，这项研究还显示肺病死亡风险增加。 

生活质量可能会显着降低，即使是那些接受最佳药物治疗的人也是如此。 许多人报告身体和心理问题。 常用的替代疗法很可能无法完全模拟体内的天然激素水平。医疗费用仍然是正常人群的两倍左右。 

垂体功能减退症通常是永久性的。 它需要使用一种或多种药物进行终生治疗。

流行病学

只有一项研究测量了垂体功能减退症的患病率（人群中的病例总数）和发病率（每年新发病例数）。这项研究在西班牙北部进行，并在明确定义的人群中使用了医院记录。 研究表明，10 万人中有 45.5 人被诊断为垂体功能减退症，每年新增病例 4.2 例。61%为垂体肿瘤，9%为其他类型病变，19%为其他原因； 11% 的人无法确定原因。

最近的研究表明，既往有外伤性脑损伤、自发性蛛网膜下腔出血（一种中风）或头部放射治疗的人患垂体功能减退症的风险更高。 创伤性脑损伤后，多达四分之一的人患有持续性垂体激素缺乏症。 这些人中的许多人可能有轻微或非特异性症状，这些症状与垂体问题无关，但归因于他们以前的状况。 因此，许多垂体功能减退症病例可能仍未确诊，如果对来自这些风险人群的人进行检测，年发病率将上升至每年每 100,000 人中有 31 人。