垂  体  腺  瘤

赵砚峰 2023/11/1 写于临泉

概 述

垂体腺瘤是发生在垂体的肿瘤。 多数垂体肿瘤是良性，约 35% 是侵袭性，只有 0.1%~0.2% 是癌。垂体腺瘤占所有颅内肿瘤的 10% ~25%。  非侵入性和非分泌性垂体腺瘤一般认为是良性。 

大小超过 10 毫米（0.39 英寸）的腺瘤定义为大腺瘤，小于 10 毫米（0.39 英寸）的腺瘤称为微腺瘤。 多数垂体腺瘤是微腺瘤，估计患病率为 16.7%（尸检研究为 14.4%，放射学研究为 22.5%）。多数垂体微腺瘤常未确诊，确诊的垂体微腺瘤通常是偶然发现，称为偶发肿瘤。 

垂体大腺瘤是垂体功能减退的最常见原因。 

虽然垂体腺瘤很常见，影响约六分之一的普通人群，但需要手术治疗的临床活动性垂体腺瘤罕见，影响约千分之一的普通人群。

临床表现

体格检查

分泌激素的垂体腺瘤导致几种形式的垂体功能亢进症中的一种。 具体取决于激素的类型。 一些肿瘤分泌不止一种激素，最常见的组合 是生长激素和催乳素，表现为意外骨骼生长和意外泌乳（男性和女性）。 

垂体腺瘤患者可能出现视野缺损，典型双颞叶偏盲。 是由肿瘤压迫视神经引起。 这些肿瘤压迫视觉通路的特定区域位于视交叉处。 这种结构的解剖结构施加压力，从而两颞侧视野缺陷，称为双侧偏盲。 如果起源于视交叉上方，更常见于垂体柄颅咽管瘤，则视野缺损将首先表现为双颞下象限盲，如果起源于视交叉下方，则视野缺损将首先表现为双颞上象限盲。 垂体腺瘤的横向扩张也会压迫外展神经，导致外直肌麻痹。 

此外，垂体腺瘤可引起颅内压升高。 泌乳素瘤通开始出现症状，尤其是在怀孕期间，此时雌激素水平升高加快肿瘤的生长速度。 

垂体腺瘤患者常见各种类型的头痛。 腺瘤可能是头痛背后的主要致病因素，或者可能加剧其他因素引起的头痛。 所经历的头痛类型包括慢性和发作性偏头痛，以及更罕见的各种单侧头痛； 原发性刺痛性头痛，伴有结膜充血和流泪的短暂单侧神经痛样头痛发作。另一种以短时间刺痛为特征的刺痛性头痛，即丛集性头痛，和持续性偏头痛。

垂体腺瘤的压迫症状（视野缺损、视力下降、头痛）大腺瘤（直径大于 10 毫米）比微腺瘤（直径小于 10 毫米）更常见。 

非分泌性腺瘤可能在很长一段时间内未被发现，因为看不到明显的异常； 由于激素产生减少而导致正常活动逐渐减少的情况不太明显。 例如，促肾上腺皮质激素不足意味着肾上腺不能产生足够的皮质醇，导致疾病、炎症和慢性疲劳恢复缓慢； 儿童和青少年生长激素不足导致身材矮小，可以有许多其他解释。

精神科

各种精神表现与包括垂体腺瘤在内的垂体疾病有关。 已经注意到精神症状，如抑郁、焦虑、冷漠、情绪不稳定、易怒和敌意。

并发症

肢端肥大症是垂体前叶产生过量生长激素 (GH) 导致的综合征。约 90~95% 的肢端肥大症病例由垂体腺瘤引起，常影响中年人，如果不控制，肢端肥大症会导致严重容貌改变、严重并发症和过早死亡。此种疾病通常也与巨人症有关，早期难以诊断，且经常漏诊多年，直到外部特征（尤其是面部）变化变得明显，从出现初始症状到出现症状的中位时间诊断为 12 年。

库欣综合征是荷尔蒙失调，导致皮质醇增多症，即血液中皮质醇水平升高。 库欣病是库欣综合征最常见原因，约占 70% 的病例。垂体腺瘤导致促肾上腺皮质激素 (ACTH) 过度分泌，刺激肾上腺产生过量皮质醇导致库欣病。

库欣病可导致疲劳、体重增加、腹部和下背部（躯干肥胖）和面部（“月亮脸”）周围脂肪沉积、腹部、大腿、乳房和手臂皮肤妊娠纹

（纹）、高血压 、葡萄糖耐受不良和各种感染。 女性可导致面部毛发过度生长（多毛症），男性可导致勃起功能障碍。 精神症状可能包括抑郁、焦虑、易激惹和情绪不稳定。 还可导致各种认知困难。

垂体功能亢进是垂体前叶疾病，通常由功能性垂体腺瘤引起，导致腺垂体激素如生长激素分泌过多； 催乳素; 促甲状腺激素; 促黄体激素； 促卵泡激素； 和促肾上腺皮质激素。

垂体卒中是垂体腺瘤突然内部出血导致体积迅速增大，或者肿瘤生长超过血液供应导致组织坏死和随后死亡组织肿胀发生的病症。 垂体卒中通常表现为视力丧失和突然发作的头痛，需要及时使用皮质类固醇治疗，必要时需要手术干预。

中枢性尿崩症是由抗利尿激素加压素产生减少引起，导致严重口渴和极稀尿（多尿）过度产生，从而导致脱水。 加压素在下丘脑产生，然后沿垂体柄向下输送并储存在垂体后叶，垂体后叶将其分泌到血液中。

由于垂体靠近大脑，浸润性腺瘤可能侵入硬脑膜、颅骨或蝶骨。

危险因素

多发性内分泌肿瘤 

垂体前叶腺瘤是多发性内分泌瘤 1 型 (MEN1) 的主要临床特征，是罕见的遗传性内分泌综合征，每 30,000 人中就有 1 人患病。多发性内分泌瘤在内分泌系统的各种腺体中引起良性或恶性肿瘤的各种组合，或者可能导致腺体变大但不形成肿瘤。 通常影响甲状旁腺、胰岛细胞和垂体前叶。多发性内分泌瘤 1 型也可能引起非内分泌肿瘤，如面部血管纤维瘤、胶原瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、室管膜瘤和平滑肌瘤。 约 25% 的多发性内分泌瘤 1 型患者发展为垂体腺瘤。

卡尼综合征 Carney complex

卡尼综合征 (CNC) 是常染色体显性遗传病，包括心脏和皮肤粘液瘤、皮肤色素过度沉着和内分泌过度活跃，与卡尼三联征不同。约 7% 的心脏粘液瘤与 卡尼复合体有关。卡尼综合征患者会发展为产生生长激素的垂体瘤，某些情况下，这些相同的肿瘤也会分泌催乳素。 然而，没有孤立的催乳素瘤或其他类型的垂体瘤。一些卡尼综合征患者，垂体特征是增生区，增生很可能发生在产生生长激素的腺瘤形成之前。

家族性孤立性垂体腺瘤

家族性孤立性垂体腺瘤 (FIPA) 是用于识别显示常染色体显性遗传的病症，特征是存在 2 个或更多仅受垂体腺瘤影响的相关患者，没有其他相关症状。发生在多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN-1)、卡尼综合征和芳烃受体相互作用蛋白 (AIP) 基因突变。家族性孤立性垂体腺瘤最初由比利时列日的 Albert Beckers 小组在有限的家庭队列中描述；后来在一项针对 64 个家庭的多中心国际研究中得到充分表征。家族性孤立性垂体腺瘤家系分为同质，所有受累的家庭成员都患有相同类型的垂体腺瘤（例如只有肢端肥大症，只有泌乳素瘤等），而异质的家系可以有不同受累家庭成员有不同垂体腺瘤。

FIPA 遗传学

FIPA 有两个已知遗传原因，即 AH 受体相互作用蛋白 (AIP) 基因突变和染色体 Xq26.3 重复，其中包括 GPR101 基因，后者也导致 X 连锁肢端肥大症 (X-LAG) 综合征。约 15-20% 的 FIPA 家族携带种系 AIP 基因突变或缺失，且该疾病表现为常染色体显性遗传，具有不完全外显率，意味着约 20% 的 AIP 突变携带者会发展为垂体腺瘤。 AIP 突变相关垂体腺瘤（表现为 FIPA 或个体、非家族性病例）通常是分泌生长激素（肢端肥大症）或分泌催乳素（催乳素瘤）的腺瘤，体积较大（巨腺瘤），常发生于儿童、青少年和年轻人 成年人。 Daly 及其同事表明，具有 AIP 突变的肢端肥大症病例发生时间比没有 AIP 突变的肢端肥大症病例早约 20 年，并且这些肿瘤较大且相对难以治疗。由于发病年龄小，AIP 突变是垂体巨人症最常见的遗传原因（占病例的 29%）。 

X-LAG 是非常早发的垂体肿瘤/增生的罕见综合征，可导致生长激素过多和严重过度生长以及垂体巨人症。迄今为止，已报道 3 个患有 X-LAG 的 FIPA 家庭，所有这些家庭都将染色体 Xq26.3 复制从受影响的母亲传递给受影响的儿子。 如果治疗不当，非常年轻的垂体巨人症疾病特征会导致严重过度生长； 许多历史上最高的人（例如 Robert Pershing Wadlow；Sandy Allen、André Rousimoff（巨人安德烈）、曾金莲）与 X-LAG 综合征患者有相似的临床病史。具有已知遗传原因的历史上最高的个体是朱利叶斯科赫 (Geant Constantin)，在骨骼的遗传研究中发现患有 X-LAG。到目前为止，X-LAG 具有 100% 的外显率（所有受 Xq26.3 重复影响的人都有这种疾病，并且主要影响女性。包括 GPR101，或在孤立的男性患者中用于复制的嵌合体（存在于少数细胞中）。X-LAG 导致约 10% 的垂体巨人症病例。

发病机制

垂体通常称为人体 “主腺”。 作为下丘脑-垂体轴的一部分，通过将各种激素分泌到循环系统控制身体大部分内分泌功能。 垂体位于大脑下方的蝶骨凹陷处（窝），称为蝶鞍。 尽管解剖学和功能与大脑相连，但脑垂体位于血脑屏障之外。通过蝶鞍与蛛网膜下腔隔开，因此蛛网膜和脑脊髓液不能进入蝶鞍。 

脑垂体分为 2 叶，前叶（占腺体体积的三分之二）和后叶（占体积的三分之一），由中间部隔开。 

脑垂体后叶（神经叶或神经垂体），并不是真正腺体。 后叶包含从下丘脑延伸的神经元轴突，通过垂体柄连接到下丘脑。 由下丘脑的视上核和室旁核神经元产生的激素加压素和催产素储存在后叶，并从叶内的轴突末端（树突）释放。 

垂体前叶（腺垂体）是真正腺体，可产生和分泌 6 种不同激素：促甲状腺激素 (TSH)、促肾上腺皮质激素 (ACTH)、卵泡刺激素 (FSH)、黄体生成素 (LH)、生长激素 (GH) 和催乳激素 (PRL)。

诊 断

垂体腺瘤的诊断可通过上述系列相关症状做出，或者至少可以怀疑。

鉴别诊断包括垂体结核瘤，尤其是在发展中国家和免疫功能低下者。通过测试激素水平和垂体放射成像（例如，通过 CT 扫描或 MRI）确认诊断。

分 类

与垂体后叶肿瘤不同，垂体腺瘤归类为内分泌肿瘤（而非脑肿瘤）。 垂体腺瘤根据解剖学、组织学和功能标准分类。

    1. 垂体瘤解剖学根据放射学结果按大小分类； 微腺瘤（ <10 毫米）或大腺瘤（ ≥10 毫米）。

    2. 基于放射解剖学发现的分类将腺瘤分为 4 期 (I–IV)：

        I 期：无蝶鞍扩张的微腺瘤 (<1 cm)。

        II 期：大腺瘤（≥1 cm）并可延伸至蝶鞍上方。

        III 期：大腺瘤增大并侵犯底部或鞍上延伸。

        IV 期：蝶鞍破坏。

    3. 组织学分类利用肿瘤在激素产生方面的免疫组织学特征。 历史上，根据是否吸收苏木精和曙红染色剂，归类为嗜碱性、嗜酸性或厌色性。 此种分类已废弃，取而代之的是根据肿瘤分泌的激素类型分类。 约 20~25% 的腺瘤不分泌易于识别的活性激素（“无功能肿瘤”），但它们有时仍称为“恐色性”。

    4. 功能分类是基于肿瘤的内分泌活性，由血清激素水平和通过免疫组织化学染色检测的垂体组织细胞激素分泌确定。 “激素产生病例的百分比”值是与所有垂体瘤病例相比，产生每种肿瘤类型的每种相关激素的腺瘤的分数，并且由于发生率较小或较高，因此与每种肿瘤类型的百分比不直接相关，缺乏预期激素分泌。 因此，非分泌性腺瘤可能是空细胞腺瘤或更具体腺瘤，然而，仍然是非分泌性。 

    5. 根据定义，空细胞腺瘤不分泌激素，但它们通常会对垂体柄产生压迫作用（柄效应）。 导致从下丘脑到达垂体前叶的多巴胺水平降低。 多巴胺对催乳素分泌有抑制作用。 如果没有此种抑制作用，催乳素水平增加，且通常在无效细胞腺瘤中增加。 导致性腺功能减退症。

垂体偶发瘤

垂体偶发瘤是偶然发现的垂体肿瘤。 通常是通过 CT 扫描 或 MRI 成像发现，用于评估不相关的医疗状况（例如疑似头部外伤）、肿瘤分期或评估非特异性症状（例如头晕和头痛）。 尸检发现并不少见。一项荟萃分析，尸检研究平均有 16.7% 发现腺瘤，其中多数是微腺瘤（<10mm）； 巨腺瘤仅占死者的 0.16% 至 0.2%。虽然非分泌性、非侵入性垂体微腺瘤通常认为是良性，但迄今为止很少有低质量研究来支持这一论断。 

内分泌学会，内分泌学和新陈代谢领域的专业国际医学组织，在当前的临床实践指南（2011 年）中建议所有垂体偶发瘤患者接受完整病史和体格检查、实验室评估以筛查激素分泌过多和垂体功能减退。 如果病变靠近视神经或视交叉，应进行视野检查。 对于不需要手术切除的偶发瘤，应进行后续临床评估和神经影像学检查，并对邻接或压迫视神经和视交叉的偶发瘤进行后续视野检查，并对大偶发瘤进行后续内分泌检查。

异位垂体腺瘤

异位（发生在异常位置）垂体腺瘤是罕见肿瘤，发生在蝶鞍外，常见于蝶窦、鞍上区、鼻咽和海绵窦。

垂体转移瘤

转移到脑垂体的癌并不常见，通常见于老年人，肺癌和乳腺癌最为普遍，乳腺癌患者，约 6~8% 的病例发生垂体转移。 

有症状的垂体转移仅占报告病例的 7%。 有症状的尿崩症患者，经常发生尿崩症，发生率约为 29~71%。 其他常见的症状包括垂体前叶功能障碍、视野缺损、头痛/疼痛和眼肌麻痹。

西式治疗

治疗方案取决于肿瘤类型及大小：

    1. 泌乳素瘤最常使用 cabergoline 或溴隐亭（均为多巴胺激动剂）治疗，可减小肿瘤大小并缓解症状，然后进行系列成像以检测肿瘤是否增大。 肿瘤较大的治疗可以采用放射疗法、质子疗法或手术，患者通常反应良好。 与催乳素瘤不同，促甲状腺腺瘤对多巴胺激动剂治疗的反应较差。

    2. 生长激素腺瘤对长效生长抑素类似物奥曲肽或兰瑞肽有反应。 这些生长抑素受体类似物抑制生长激素分泌。 在研究中发现在减少肿瘤质量和降低生长激素和胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 水平方面的效率约为 50~55%。生长激素受体拮抗剂培维索孟也用于治疗生长激素性腺瘤。 Pegvisomant 阻断生长激素的作用。 既可以作为单一疗法使用，也可以与生长抑素类似物联合使用。

    3. 手术是垂体瘤的常见治疗方法。 正常的方法是经蝶窦腺切除术，通常可以在不影响大脑或视神经情况下去除肿瘤。

    4. 放射也用于治疗垂体腺瘤。 示例包括外部束或质子束放射治疗或立体定向放射外科。 垂体腺瘤的外部放射可以阻止肿瘤生长数年，但多数患者在 10 年内发生垂体衰竭，需要终生激素替代。垂体腺瘤的放射治疗与脑血管疾病导致的死亡率增加 4 倍有关。

中医辩证治疗

1. 气血亏虚证

    症状：神疲乏力、面色萎黄、头晕目眩等。

    病因：气血不足，机体失养。

    治法：补益气血。

2. 痰瘀互结证

    症状：头痛、肢体麻木、舌质紫暗或有瘀斑、舌苔厚腻等。

    病因：痰浊与瘀血相互胶结，阻滞脑络。

    治法：通窍活血 化痰散结。

3. 肝肾阴虚证

    症状：头晕耳鸣、腰膝酸软等。

    病因：肝肾阴虚，机体失养。

    治法：滋阴降火 补益肝肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。