肢 端 肥 大 症

赵砚峰 2023/11/1 写于临泉

概 述

肢端肥大症是导致人体某些部位过度生长的疾病。是由生长板关闭后过量生长激素 (GH) 引起。 最初的症状通常是手脚肿大。前额、下颌和鼻也可能增大。 其他症状包括关节痛、皮肤变厚、声音低沉、头痛和视力障碍。 该病的并发症包括 2 型糖尿病、睡眠呼吸暂停和高血压。

临床表现

高水平生长激素或肿瘤扩大可导致的特征包括：

    头痛  通常严重且持续时间长

    软组织明显肿胀，导致手、脚、鼻、口唇和耳朵肿大，皮肤普遍增厚

    内部器官软组织肿胀，尤其是心脏软组织肿胀，随之而来的是肌肉减弱，以及肾和声带肿胀，导致声音浑厚、低沉和语速变慢

    囟门处颅骨普遍扩张

    明显眉毛突出，通常伴有眼部扩张（额隆起）

    明显下颌突出（前突）伴有巨舌症（舌增大）和牙齿间距

    可能出现多毛症、色素沉着和多汗症。

    皮赘

    腕管综合症

并发症

    骨关节炎、骨过度生长引起的神经压迫综合症和腕管综合症高血压

    糖尿病

    心肌病，可能导致心力衰竭

    结直肠癌

    睡眠呼吸暂停

    甲状腺结节和甲状腺癌

    性腺机能减退

    垂体腺瘤压迫视交叉导致视力障碍

原 因

垂体腺瘤

约 98% 的肢端肥大症病例是由于垂体腺瘤过度产生生长激素所致。肿瘤产生过多生长激素，并随着变大而压迫周围脑组织。 某些情况下，可能压迫视神经。 肿瘤扩张可能导致头痛和视力障碍。 此外，周围正常垂体组织压缩会改变其他激素产生，导致女性月经和乳房分泌物变化以及男性阳痿，因为睾丸激素产生减少。 

生长激素产生率和肿瘤的侵袭性发生显著变化。 一些腺瘤生长缓慢，生长激素过多的症状往往多年未注意到。 其他腺瘤生长迅速并侵入周围大脑区或位于垂体附近的鼻窦。 一般来说，年轻人往往患有更具侵袭性的肿瘤。 

多数垂体瘤是自发产生，不是遗传性。 许多垂体瘤起源于单个垂体细胞遗传改变，导致细胞分裂和肿瘤形成。 此种遗传变化或突变在出生时并不存在，而是在生命中获得。 此种突变发生在调节垂体细胞内化学信号传递的基因； 永久打开告诉细胞分裂和分泌生长激素的信号。 导致垂体细胞生长紊乱和生长激素过度分泌的细胞内事件目前是深入研究的主题。 

垂体腺瘤和弥漫性生长激素细胞增生可能由激活 GNAS 体细胞突变引起，可能是获得性的或与麦库恩-奥尔布赖特综合征 (McCune-Albright syndrome) 相关。

其他肿瘤

少数肢端肥大症不是由垂体瘤引起，而是由胰腺、肺和肾上腺肿瘤引起。 这些肿瘤还导致生长激素过多，它们自身产生生长激素，或者更常见的是，产生生长激素释放激素 （GHRH），此种激素刺激垂体产生生长激素。 这些患者，可在血液中检测到过量的 GHRH，从而确定肢端肥大症的病因不是垂体缺陷。 这些非垂体肿瘤被手术切除后，生长激素水平下降，肢端肥大症的症状得到改善。 

患有产生 GHRH 的非垂体肿瘤患者，垂体仍可能增大，并可误为肿瘤。 因此，重要的是医生要仔细分析从肢端肥大症患者切除的所有 “垂体瘤”，以免忽视身体其他部位肿瘤导致疾病的可能性。

诊 断

如果怀疑肢端肥大症，医学实验室调查后进行医学成像，如果实验室测试呈阳性，则确认或排除此种情况的存在。 

胰岛素样生长因子1 (IGF1) 为肢端肥大症的诊断提供最敏感的实验室测试，口服葡萄糖负荷后生长激素抑制测试是具体实验室测试，将在 IGF1 阳性筛查测试后确认诊断。 鉴于生长激素脉动性（血液中的水平即使在健康个体中也有很大差异），单一生长激素值无意义。

75 克或 100 克葡萄糖耐量试验后 2 小时生长激素水平有助于诊断：正常人生长激素水平被抑制在 1 μg/L 以下，高于此临界值的水平可确诊肢端肥大症。 

必须评估其他垂体激素以解决肿瘤分泌作用，以及肿瘤对正常脑垂体的质量效应。包括促甲状腺激素 (TSH)、促性腺激素（FSH、LH）、促肾上腺皮质激素和催乳素。 

给予钆后聚焦蝶鞍的脑 MRI 可清楚地描绘出垂体和下丘脑以及肿瘤的位置。 许多其他过度生长综合症会导致类似问题。

鉴别诊断 

IGF-1 没有增加。 通常与胰岛素抵抗有关。由于异常高剂量米诺地尔 (治疗高血压药)，已有病例报告。也可能由胰岛素信号传导选择性受体后缺陷引起，导致代谢受损。

西式治疗

治疗目标是将生长激素的产生减少到正常水平，从而逆转或改善肢端肥大症的体征和症状，减轻生长的垂体瘤对周围大脑区域施加的压力，并保持正常垂体功能。 目前，治疗选择包括手术切除肿瘤、药物治疗和垂体放射治疗。

生长抑素类似物 Somatostatin analogues

目前治疗肢端肥大症的主要药物是使用生长抑素类似物 奥曲肽 (Sandostatin) 或兰瑞肽 (Somatuline)。 这些生长抑素类似物是脑激素生长抑素的合成形式，可阻止生长激素产生。 这些药物的长效形式必须每 2~4 周注射 1 次才能有效治疗。 多数肢端肥大症患者对此种药物有反应。 许多肢端肥大症患者，生长激素水平在注射后 1 小时内下降，头痛在注射后几分钟内得到改善。 奥曲肽和兰瑞肽对长期治疗有效。 奥曲肽和兰瑞肽也已成功用于治疗由非垂体肿瘤引起的肢端肥大症患者。 

生长抑素类似物有时也用于手术前缩小肿瘤。 

由于奥曲肽抑制胃肠和胰腺功能，长期使用导致三分之一的人出现稀便、恶心和胀气等消化问题。 此外，约 25% 的肢端肥大症患者发展为胆结石，而这些胆结石通常无症状。某些情况下，奥曲肽治疗会导致糖尿病，因为生长抑素及其类似物会抑制胰岛素释放。对于无法进行手术的侵袭性腺瘤，奥曲肽可能会产生耐药性，且在这种情况下，第二代生长抑素类似物，pasireotide，可用于肿瘤控制。 然而，应仔细监测胰岛素和葡萄糖水平，因为 pasireotide 通过减少胰岛素分泌与高血糖有关。

多巴胺激动剂 Dopamine agonists

对生长抑素类似物无反应或禁忌者，可使用多巴胺激动剂、溴隐亭或 cabergoline 治疗。 作为药片而不是注射剂，成本要低得多。 这些药物也可用作生长抑素类似物治疗的辅助。 对垂体肿瘤分泌催乳素的患者最有效。 这些多巴胺激动剂的副作用包括肠胃不适、恶心、呕吐、站立时头晕和鼻塞。 如果在睡前以非常低的剂量开始服药，随餐服用，并逐渐增加至完全治疗剂量，则可以减少或消除这些副作用。 不到一半的肢端肥大症患者，溴隐亭可降低生长激素和 胰岛素样生长因子 1 水平并缩小肿瘤大小。 有些人报告症状有所改善，尽管生长激素和胰岛素样生长因子 1水平仍然升高。

生长激素受体拮抗剂 Growth hormone receptor antagonists

肢端肥大症医学治疗的最新发展是使用生长激素受体拮抗剂。 该家族中唯一可用的成员是 pegvisomant (Somavert)。 通过阻断内源性生长激素分子的作用，该化合物能够控制几乎所有肢端肥大症患者的肢端肥大症疾病活动。pegvisomant 必须通过每日皮下注射给药。 长效生长抑素类似物和每周注射 pegvisomant 的组合似乎与每天注射 pegvisomant 一样有效。

手 术

手术切除垂体瘤通常可有效降低生长激素水平。 有两种外科手术可供使用。 第一种是鼻内经蝶窦手术，外科医生通过鼻腔壁上的切口到达垂体。 用显微外科器械穿过鼻孔到达壁。 第二种方法是经蝶窦手术，在上唇下方的牙龈做切口。 进一步切口以切开隔膜到达垂体所在的鼻腔。 鼻内经蝶手术是侵入性较小的手术，与旧的经蝶手术方法相比恢复时间更短，且切除整个肿瘤的可能性更大，副作用也更少。 因此，鼻内经蝶窦手术是更常用的手术选择。 

这些程序通常会减轻周围脑区域的压力并导致生长激素水平降低。 对于术前血液生长激素水平低于 40 ng/ml 且垂体瘤直径不超过 10 mm 者，手术最为成功。 成功取决于外科医生的技能和经验。 成功率还取决于定义为治愈的生长激素水平。 手术成功的最佳衡量标准是生长激素和胰岛素样生长因子 1 水平正常化。 理想情况下，口服葡萄糖负荷后生长激素应低于 2 ng/ml。 对全球 1,360 人手术后立即进行的生长激素水平回顾显示，60% 的随机生长激素水平低于 5 ng/ml。 手术并发症可能包括脑脊液渗漏、脑膜炎或周围正常垂体组织受损，需要终生补充垂体激素。 

即使手术成功且激素水平恢复正常，也必须对患者进行多年仔细监测，以防复发。 更常见的是，激素水平可能会提高，但不会完全恢复正常。 然后这些人可能需要额外治疗，通常是药物治疗。

放射治疗

放射已用作主要治疗，并与手术或药物相结合。 通常保留给手术后仍有肿瘤残留者。 通常还接受降低生长激素水平药物治疗。 放射治疗在 4~6 周内分次给药。 此种治疗可在 2~5 年内将生长激素水平降低约 50%。 监测超过 5 年者表现出显著改善。 随时间推移，放射治疗会导致其他垂体激素的产生逐渐减少。 据报道，视力丧失和脑损伤是放射治疗非常罕见的并发症。

治疗选择

初始治疗选择应根据患者特征（例如年龄和肿瘤大小）进行个体化。 如果肿瘤尚未侵犯周围脑组织，通常首选有经验的神经外科医生切除垂体腺瘤。 手术后，必须长期监测生长激素水平升高。 

如果手术不能使激素水平正常化或复发，医生通常会开始额外的药物治疗。 目前首选一般是奥曲肽或兰瑞肽； 然而，溴隐亭和 cabergoline 更便宜且易于使用。 对于所有这些药物，长期治疗有必要，停药会导致生长激素水平升高和肿瘤再扩张。 

放疗通常用于肿瘤未通过手术完全切除者、因其他健康问题不适合手术者以及对手术和药物反应不充分者。

中医辩证治疗

1. 肝肾阴虚证

    症状：腰膝酸软、肌肉疼痛、口渴、盗汗、手足增大、皮肤增厚等。

    治法：滋肾养阴、清热化瘀。

2. 痰瘀互结证

    症状：关节疼痛、肢体肿胀、舌质紫暗或有瘀斑、脉沉弦等。

    治法：活血化瘀、涤痰通络。

3. 脾肾阳虚证

    症状：精神萎靡、全身乏力、食欲不振、毛发脱落、阳痿遗精、四肢厥冷等。

    治法：温补肾阳、健脾益气。

4. 气血两虚证

    症状：面色苍白、乏力、心悸、关节疼痛等。

    治法：补气养血、调和气血。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

肢端肥大症患者的预期寿命取决于疾病被发现时间。成功治疗早期疾病后的预期寿命与普通人群相同。肢端肥大症通常可以在诊断前持续数年，导致较差结果，建议生长激素控制得越好，结果就越好。手术治疗成功后，头痛和视觉症状往往会消退。例外是睡眠呼吸暂停，存在于约 70% 的病例，往往不通过成功治疗生长激素水平解决。虽然高血压是 40% 病例的并发症，但通常对常规降压药物治疗反应良好。肢端肥大症引起的糖尿病可以用典型的药物治疗，成功降低生长激素水平通常可以缓解糖尿病症状。没有性腺破坏的性腺功能减退症通过治疗可逆转。肢端肥大症与肿瘤风险略有升高有关。