重 症 肌 无 力

赵砚峰 2021/10/30 写于合肥

概 述

重症肌无力是长期神经肌肉疾病，导致不同程度骨骼肌无力。常受影响的是眼、面部和吞咽肌。导致双眼视力下降、眼睑下垂、说话和走路困难。可能突然发作。受影响者常有胸腺增大或胸腺瘤。

重症肌无力是自身免疫性疾病，是抗体阻断或破坏神经和肌肉交界处的烟碱乙酰胆碱受体，阻止神经冲动触发肌肉收缩。

偶有神经肌肉接头的遗传性缺陷导致类似的先天性肌无力症。患有肌无力母亲的婴儿，在出生后最初几个月可能有症状，称为新生儿重症肌无力。

检测血液特异抗体，埃德罗姆 edrophonium 试验，或神经传导检查可诊断。

重症肌无力通常用已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂如新斯的明和吡啶斯的明治疗。也可以使用免疫抑制剂，如强的松或硫唑嘌呤。手术切除胸腺可改善某些情况下的症状。血浆置换和大剂量静脉注射免疫球蛋白可用于突然发作。如果呼吸肌明显减弱，可能需要机械通气。

重症肌无力发病率为5～20人/10万人。每年新诊断 3～30 万人。由于认识加深，诊断越来越普遍。常见于 40 岁以下女性和 60 岁以上男性。儿童很少见。通过治疗，多数受影响者生活相对正常，预期寿命正常。

临床表现

最初的主要症状是特定肌肉无痛无力，并非疲劳。无力的肌肉活动期间逐渐加重，休息后改善。通常在一天结束时虚弱和疲劳更为严重。通常从眼肌无力开始，然后发展至全身，特征是四肢或肌肉的基本生活功能薄弱。

眼 部

约 2/3 患者的初始症状与眼睛周围的肌肉有关。可能有眼睑下垂(上睑提肌无力引起的上睑下垂)和双眼视力障碍(复视，眼外肌无力)。眼睛症状在看电视、看书或开车时更差，尤其在明亮环境中。因此，有些受影响者选择戴太阳镜。

进 食

吞咽肌虚弱可导致吞咽困难。患者尝试吞咽后食物和饮料仍然留在口中，或反而流到鼻腔 (腭咽闭合不全)。下颚肌肉 (咀嚼肌) 无力可导致咀嚼困难。咀嚼硬纤维食物会感觉更加疲劳。 吞咽、咀嚼和说话困难约为1/6 患者的第首发症状。 

说 话

说话的肌肉无力可能导致构音障碍和发音困难。语音可能缓慢、含糊不清，或者有鼻音。严重者必须放弃唱歌爱好或职业。

头和颈

由于面部表情肌肉和咀嚼肌虚弱，面部无力可能表现为无法保持闭口“悬颌征 hanging jaw sign”，并在试图微笑时表情狰狞。眼睑下垂者，面部虚弱会显得困倦或悲伤。可能发生头直立困难。

其 他

首发症状很少出现呼吸肌(呼吸困难)和肢体运动肌也受影响，但会持续数月至数年。肌无力危象者呼吸肌瘫痪，需要辅助通气维持生命。各种生物应激，如感染、发热、药物不良反应或情绪压力可引发危机。

病理生理学

重症肌无力是自身免疫性突触病变synaptopathy。免疫系统发生故障并产生攻击机体组织抗体时，就会发生这种紊乱。重症肌无力者的抗体攻击人的正常蛋白质，烟碱型乙酰胆碱受体，或称为麝香 MusK 的相关蛋白，为肌肉特异性激酶。还发现其他不太常见的抗体LRP4，Agrin 和titin 蛋白。 

人类白细胞抗原 HLA 单倍型与重症肌无力和其他自身免疫性疾病的易感性增加有关。重症肌无力患者的亲属有较高比例的其他免疫紊乱。

胸腺细胞是人体免疫系统的一部分。重症肌无力患者胸腺体积大和异常。胸腺有时包含免疫细胞群，表明淋巴样增生，可能给免疫细胞错误指令。

相关病变

    中枢神经系统疾病

    肺疾病

妊娠期

有重症肌无力的怀孕者，在孕期前 3 个月发生病情恶化，于第 2 孕期和第 3 孕期趋于改善，有些可完全缓解。

免疫抑制治疗应保持在整个妊娠期，可减少新生儿发生肌无力机会，并控制母亲的肌无力。

10～20%受此疾病影响的母亲，新生儿出生时患有短暂性新生儿肌无力 transient neonatal myasthenia TNM，于出生后12 小时至数日喂养和呼吸困难。患有新生儿肌无力的婴儿通常对乙酰胆碱酯酶抑制剂的反应良好，一般在3 周内去除，由于抗体减少，一般不会造成并发症。 

偶尔，继发于严重宫内无力者，出生婴儿患有先天性多发性关节挛缩，是因母体抗体针对婴儿乙酰胆碱受体。某些情况下，母亲仍然无症状。

诊 断

重症肌无力，症状可能微妙，难以区分正常变异和其他神经系统疾病，可能难以诊断。     

儿童肌无力症状可分为 3 类： 

  1. 患该病母亲出生的婴儿，10～15%发生短暂新生儿肌无力，数周后消失。

  2. 先天性肌无力，为最罕见形式，发生基因来自父母双方。

  3. 幼年型重症肌无力，常见于女性。

先天性肌无力引起肌肉无力和疲劳，与重症肌无力相似，症征 通常存在于儿童期头几年，成年期可能不易识别。

分 级

  I 级：眼肌无力，可能上睑下垂，无其他肌肉无力证据 II 严重眼肌无力，其他肌肉轻度无力

  IIa 级：主要是肢体或轴向肌

  IIb 级：主要是延髓和/或呼吸肌

  III 级：严重眼肌无力，其他肌肉中度无力

  IIIa 级：主要是肢体或轴向肌

  IIIb 级：主要是延髓和/或呼吸肌

  IV 级：严重眼肌无力，其他肌肉严重无力

  IVa 级：主要是肢体或轴向肌

  IVb 级：主要是延髓和/或呼吸肌

  V 级：维持气管插管所需

体格检查

体检中要检查重症肌无力，可要求患者重复运动，例如，要求注视固定点 30 秒，以放松前额肌肉。患眼球下垂者，可不自主地使用前额肌肉弥补眼睑弱点。如果使致重症肌无力者1 只眼睛睁开，则会导另1 只眼睛闭合，此即引发“窗帘征”。

血液检测

如果疑及重症肌无力者可进行血清学检查：

    乙酰胆碱受体抗体检测  总灵敏度为80～96%，眼肌麻痹的敏感性为50%。

    抗麝香蛋白抗体  无乙酰胆碱受体抗体者，部分患者有抗麝香蛋白抗体。

    兰伯特-伊顿肌无力综合征  特定情况下，进行 Lambert–Eaton myasthenic syndrome [为罕见的自身免疫性疾病，以四肢肌无力为特征，抗体形成于突触前电压门控的钙通道，和其他神经末梢蛋白。约 60% 的患有潜在恶性肿瘤，最常见的是小细胞肺癌，因此被认为是副肿瘤综合征(由身体其他部位癌症而引起的疾病)]检测。 

电诊断学

重症肌无力患者肌肉纤维易疲劳，重复神经刺激试验有助于诊断。检测重症肌无力，单纤维肌电图最为敏感(不是最特异)，将细针电极插入不同区域的特定肌肉以记录动作电位从，从多个不同肌肉纤维取样。识别属于同一运动单元的两组肌纤维，并测量它们激动模式的瞬间变化。特定异常动作电位模式的频率和比例，称为“抖动”和“阻滞”，有诊断意义。

抖动： 指同一运动单元中相邻肌纤维动作电位之间的时间间隔的异常变化。

阻滞： 指神经冲动在同一运动单元的相邻肌纤维中诱发动作电位失败。

冰试验

据报道，将冰敷在肌肉上 2～5 分钟，对重症肌无力的敏感性和特异性分别为 76.9% 和 98.3%。 

乙酰胆碱酯酶在较低温度下被抑制是诊断试验的基础。通常在眼睑下垂者进行，如果去除冰块后眼睑上提 ≥2 mm 为阳性。

依地氯铵试验

该试验需要静脉注射依地氯铵 edrophonium chloride 或新斯的明 neostigmine，以胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶抑制剂)阻断乙酰胆碱分解的药物。 由于可导致危及生命的心动过缓，该试验不再是典型性。2008 年已停止生产依地氯铵 edrophonium。 

影像学

胸片纵隔肿大可提示胸腺瘤。CT 或磁共振成像是识别胸腺瘤更敏感的方法。 

也可进行颅骨和眼眶MRI 检查，以排除颅神经和眼肌压迫性和炎性病变。 

肺功能检测

用力肺活量  间歇性监测，以检测肌肉无力加重。

急性负压吸气  用于确定通气的充分性；也可对重症肌无力者通气。

西式治疗

通过药物和/或手术治疗。药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂 acetylcholinesterase inhibitors，以直接改善肌肉功能，和免疫抑制剂药物 immunosuppressant drugs，以减少自身免疫过程。 

胸腺切除术是治疗重症肌无力的手术方法。

药 物

乙酰胆碱酯酶抑制剂  Acetylcholinesterase inhibitors  可改善症状但不能完全消除重症肌无力。虽然无法完全消除重症肌无力的所有症状，可允许患者有能力执行正常日常活动。乙酰胆碱酯酶抑制剂通常以低剂量开始，增加至达到预期结果。如果饭前30 分钟服药，吃饭时会减轻症状，有助于吞咽困难者。 

阿托品  可减少乙酰胆碱酯酶抑制剂的毒蕈碱副作用。

吡啶斯的明  Pyridostigmine  是相对长效药物(与其他胆碱能激动剂相比)，半衰期约 4 小时，副作用较少。由于增加唾液分泌量，机械通气者停止使用。

固醇类  也可获得更好结果，但可导致14 天症状恶化，并需要6 至8 周达到最大效果。由于可能引起许多症状，故不是首选治疗方法。

利妥昔单抗 rituximab  也可以使用其他免疫抑制药物，包括利妥昔单抗。

约 10% 的重症肌无力患者为难治性。 

自体造血干细胞移植 HSCT  有时用于治疗难治性重症肌无力。现有的数据提供了初步证据表明，在精心挑选的情况下，造血干细胞移植是有效的治疗选择。

血浆置换与静脉内注射免疫球蛋  如果是严重肌无力(肌无力危象)，血浆置换术可从循环中除去假定的抗体。静脉免疫球蛋白 (IVIGs) 可结合循环中的抗体。 此两种治疗方法都具有相对短暂疗效，但代价昂贵，并需住院治疗。

手 术

重症肌无力患者 10% 患有胸腺瘤，故常以胸部 X 线或 CT 评估需要切除的胸腺和可能存在的癌组织。 以前认为即使手术切除胸腺瘤，一般也不会导致重症肌无力缓解，2016 年随机对照试验发现一些益处。

物理措施

应告知患者，本病症状有波动性，包括虚弱和运动性疲劳。应鼓励参与运动和频繁休息。普通型重症肌无力患者有证据表明，部分家庭程序包括膈肌呼吸训练、噘嘴呼吸和间歇性肌肉治疗可改善呼吸肌强度、胸廓运动、呼吸模式和呼吸耐力。

中医辩证治疗

     症状：眼睑下垂、四肢乏力、食欲减退、大便溏薄，舌淡苔白，脉细弱。

    病因：多因饮食劳倦损伤脾胃，运化失司导致气血生化不足。

    治法：健脾益气。

2. 肝肾阴虚证

    症状：肌肉消瘦、腰膝酸软、头晕耳鸣、舌红少苔，脉细数。

    病因：多因久病耗伤阴液或房劳过度所致。

    治法：滋补肝肾。

3. 气血两虚证

    症状：全身无力、气短懒言、面色苍白，脉细弱。

    病因：多因久病失养或失血过多引起。

    治法：益气养血。

4. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、晨僵明显、小便清长，舌胖有齿痕。

    病因：多因先天不足或久病及肾导致。

    治法：温补脾肾。

5. 湿热浸淫证

    症状：肢体困重、胸闷脘痞、舌苔黄腻。

    病因：常因外感湿热或饮食肥甘所致。

    治法：清热利湿。

6. 痰瘀阻滞证

    症状：肌肉沉重无力、胸闷脘痞、痰多黏稠，舌苔厚腻，脉滑。

    治法：化痰祛湿。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

给予重症肌无力患者很好治疗，预后和生活质量一般良好。20 世纪早期，重症肌无力相关死亡率为 70%；现在，约 3～5%，归因于提高意识和治疗症状的药物。 监测非常重要，至少有 20% 的患者在诊断后 2 年内经历肌无力危机，需要快速医疗肌无力危机，即需要快速医疗干预。 一般来说，重症肌无力最严重的情况发生在最初诊断后的数年。

流行病学

重症肌无力发生在所有种族和性别。重症肌无力可发生于任何年龄，常见于 40 岁以下女性和 50～70 岁任何性别者。 年轻患者很少有胸腺瘤。

美国的患病率为 0.5～20.4/10 万，约 6 万美国人患病。英国患病率约为 15/10万。