肾上腺机能不全

赵砚峰 2021/10/28 写于合肥

概 述

肾上腺机能不全是肾上腺不能产生足够量的类固醇激素的病症。 肾上腺通常分泌糖皮质激素（主要是皮质醇）、盐皮质激素（主要是醛固酮）和雄激素。这些激素在整体上调节血压、电解质和新陈代谢。这些激素缺乏会导致腹痛、呕吐、肌肉无力和疲劳、低血压、抑郁、情绪和性格改变到器官衰竭和休克。如果身体受到压力，如事故、受伤、手术或严重感染，可能会发生肾上腺危象； 是危及生命的疾病，由体内皮质醇严重缺乏引起。死亡可能很快就会到来。  

肾上腺机能不全可由肾上腺本身机能障碍引起，无论是破坏（例如艾迪生病）、发育障碍（例如肾上腺发育不全）还是酶缺乏（例如先天性肾上腺增生）。脑垂体或下丘脑不能产生足量的有助于调节肾上腺机能的激素，也会发生肾上腺机能不全。称为继发性肾上腺皮质机能不全（当由于垂体中缺乏促肾上腺皮质激素 (ACTH) 产生引起时）或三级肾上腺皮质机能不全（由于下丘脑缺乏促肾上腺皮质激素释放激素 [CRH] 引起时）。

类 型

根据受影响的器官，肾上腺机能不全分为 3 种主要类型。

1. 原发性肾上腺机能不全是由于肾上腺受损，导致糖皮质激素分泌不足。 由于肾上腺直接受到影响，盐皮质激素的产生也会减少。 主要原因包括：

    自身免疫性：例如 艾迪生病（也称为自身免疫性肾上腺炎），自 1950 年以来已确定为 80~90% 的原发性肾上腺机能不全病例的病因。

    先天性：例如 先天性肾上腺增生，肾上腺脑白质营养不良

    感染性：例如 肺结核、巨细胞病毒、组织胞浆菌病

    药物性：例如 抗惊厥药、依托咪酯、metyrapone、利福平

    血管性：例如 脓毒症出血、肾上腺静脉血栓形成、肝素诱导血小板减少症和抗磷脂综合征等高凝状态

    瘤形成：例如 肾上腺腺瘤（肿瘤）

    沉积病：例如 血色素沉着症、淀粉样变性、结节病

    特发性：原因不明

    获得性：双侧肾上腺切除术治疗复发性库欣病/综合征

2. 继发性肾上腺机能不全是由垂体受损引起，导致促肾上腺皮质激素 (ACTH) 产生不足，随后肾上腺刺激减少。 由于肾上腺不直接受到影响，因此对盐皮质激素产生的影响很小，因为 ACTH 主要影响糖皮质激素的产生。主要原因包括：

    垂体腺瘤或颅咽管瘤：垂体肿瘤可抑制促肾上腺皮质激素 (ACTH) 产生。对下丘脑或垂体的高剂量照射 (>30 Gy) 可导致 ACTH 缺乏。 

    手术或放疗：垂体手术和/或放疗会破坏产生 ACTH 的组织。

    外源性皮质类固醇的使用：外源性皮质类固醇抑制下丘脑和垂体分别分泌 CRH 和 ACTH 的刺激。这些病例可能会出现皮质醇过多症状（见库欣综合征）。

    席汉氏综合征 (Sheehan's syndrome)：分娩后流向脑垂体的血流减少。

    垂体卒中：垂体出血或血液供应受损。

3. 三级肾上腺机能不全是由下丘脑受损引起，导致促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 生成不足，导致下游 ACTH 生成减少，随后肾上腺刺激减少。由于肾上腺不直接受到影响，因此对盐皮质激素产生的影响很小，因为 ACTH 主要影响糖皮质激素产生。 主要原因包括：

    突然退出长期使用外源性类固醇

    脑肿瘤

临床表现

体征和症状包括：低血糖、色素沉着过度、脱水、体重减轻和定向障碍。 其他体征和症状包括虚弱、疲倦、头晕、站立时血压进一步下降（直立性低血压）、心血管衰竭、肌肉酸痛、恶心、呕吐和腹泻。 这些问题可能会逐渐潜移默化地发展。 艾迪生病可能表现为皮肤黑，可能呈斑点状，甚至遍及全身。 皮肤黑的特征部位是皮肤皱纹（例如手的皱纹）和脸颊内侧（颊粘膜）。 也可能存在甲状腺肿和白斑。也可能发生嗜酸性粒细胞增多症。低钠血是继发性机能不全的征兆。

病理生理学

机能正常者，肾上腺在束状带中分泌糖皮质激素（主要是皮质醇），在球状带中分泌盐皮质激素（主要是醛固酮）以调节新陈代谢、血压和电解质平衡。肾上腺激素的产生受下丘脑-垂体-肾上腺轴控制，其中下丘脑产生促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)，后者刺激垂体产生促肾上腺皮质激素 

(ACTH)，促肾上腺皮质激素又刺激肾上腺产生皮质醇。高水平的皮质醇抑制 CRH 和 ACTH 的产生，形成负反馈回路。因此，肾上腺机能不全的类型是指机能障碍起源的轴水平：分别为肾上腺、垂体和下丘脑的原发性、继发性和三级性。

肾上腺机能不全者，皮质醇生成不足，可伴有醛固酮生成不足（主要是原发性肾上腺机能不全）。根据肾上腺机能不全的原因和类型，疾病机制不同。 通常，症状通过皮质醇和醛固酮的全身作用表现出来。继发性和三发性肾上腺机能不全者，肾小球带内醛固酮的产生没有影响，因为该过程受肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 而非 ACTH 调节。 

肾上腺机能不全还会影响网状带并破坏雄激素产生，雄激素是睾酮和雌激素的前体。导致性激素缺乏，并可导致抑郁症和月经不调。

皮质醇缺乏症

皮质醇通过诱导肝糖异生（葡萄糖生成）、脂肪组织中的脂肪分解和肌肉中的蛋白水解增加血糖，同时增加胰高血糖素分泌并减少胰腺中的胰岛素分泌。总的来说，这些动作导致身体使用脂肪储存和肌肉来获取能量。 缺乏会导致低血糖，并伴有恶心、呕吐、疲劳和虚弱。 

皮质醇增强血管紧张素 II 和儿茶酚胺（如去甲肾上腺素）在血管收缩中的有效性。 因此，缺乏会导致低血压，尽管这种影响在盐皮质激素缺乏症中最为明显。 

原发性肾上腺机能不全，缺乏来自皮质醇的负反馈导致 CRH 和 ACTH 的产生增加。ACTH 来源于前阿黑皮素 (POMC)，被切割成 ACTH 以及 α-MSH，后者调节皮肤中黑色素产生。α-MSH 过量产生导致艾迪生病的特征性色素沉着过度。

醛固酮缺乏症

虽然醛固酮产生发生在肾上腺皮质内，但它不是由促肾上腺皮质激素 (ACTH) 诱导的； 受肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 调节。 肾小球旁细胞中肾素的产生是由动脉血压降低、远曲小管中钠含量降低和交感神经紧张增加引起。肾素启动血管紧张素原裂解为血管紧张素 I 和血管紧张素 II 的下游序列，其中血管紧张素 II 刺激肾小球带中醛固酮产生。因此，脑垂体或下丘脑的机能障碍不会影响醛固酮产生。然而，在原发性肾上腺机能不全，肾上腺皮质受损（例如自身免疫性肾上腺炎又名爱迪生氏病）可导致肾小球带破坏，从而导致醛固酮生成减少。 

醛固酮作用于远曲小管内壁上皮细胞的盐皮质激素受体，激活上皮钠通道 (ENaC) 和 Na⁺/K⁺-ATPase 泵。导致钠吸收（导致液体滞留）和钾排泄。醛固酮缺乏会导致尿钠和有效循环量流失，以及钾滞留。导致低血压（在严重的情况下会导致休克）、头晕（由直立性低血压引起）、脱水和嗜盐。 

与盐皮质激素缺乏症不同，糖皮质激素缺乏症不会导致负钠平衡（实际上可能会出现正钠平衡）。

原 因

急性肾上腺机能不全的原因主要是长期皮质类固醇治疗突然停药、沃特豪斯-弗里德里希森综合征 (Waterhouse–Friderichsen syndrome) 以及潜在慢性肾上腺机能不全患者的压力。后者称为危重病相关的皮质类固醇激素不足。 

对于慢性肾上腺机能不全，主要原因是自身免疫性肾上腺炎（艾迪生病）、肺结核、艾滋病和转移性疾病。慢性肾上腺机能不全的次要原因是系统性淀粉样变性、真菌感染、血色素沉着症和结节病。 

肾上腺机能不全的原因可以根据导致肾上腺产生皮质醇不足的机制分类。 这些是肾上腺破坏（导致腺体损伤的疾病过程）、类固醇生成受损（腺体存在但在生物化学上无法产生皮质醇）或肾上腺发育不全（腺体在发育过程中未充分形成）。

肾上腺破坏

自身免疫性肾上腺炎（艾迪生病）是工业化世界原发性肾上腺机能不全的最常见原因，自 1950 年以来，80~90% 的病例都由自身免疫性肾上腺炎引起。肾上腺皮质自身免疫性破坏是由针对酶 21-羟化酶的免疫反应引起（该现象于 1992 年首次描述）。可能是孤立或在自身免疫性多内分泌综合征（APS 1 型或 2 型）情况下，其中其他产生激素的器官，如甲状腺和胰腺，也可能受到影响。 

自身免疫性肾上腺炎可能是 2 型自身免疫性多腺体综合征的一部分，后者可包括 1 型糖尿病、甲状腺机能亢进症和自身免疫性甲状腺疾病（也称为自身免疫性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎和桥本氏病）。性腺机能减退症也可能出现这种综合征。 自身免疫性肾上腺炎患者更常见的其他疾病包括卵巢早衰、乳糜泻和自身免疫性胃炎伴恶性贫血。 

肾上腺破坏是肾上腺脑白质营养不良 (ALD) 的特征。当肾上腺累及转移（癌细胞从身体其他部位，尤其是肺部播种）、出血（例如 沃特豪斯-弗里德里希森综合征 Waterhouse–Friderichsen syndrome 或抗磷脂综合征）、可扩散到肾上腺皮质的特殊感染（肺结核）时，也会发生破坏 、组织胞浆菌病、球孢子菌病）或淀粉样变性异常蛋白沉积。

类固醇生成受损

为形成皮质醇，肾上腺需要胆固醇，然后通过生物化学转化为类固醇激素。 胆固醇输送的中断包括史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征 Smith–Lemli–Opitz syndrome 和无 β 脂蛋白血症。 

在合成问题中，先天性肾上腺增生最常见（有多种形式：21-羟化酶、17α-羟化酶、11β-羟化酶和 3β-羟基类固醇脱氢酶）、由于 StAR 缺陷和线粒体 DNA 突变引起的类脂性 CAH。一些药物干扰类固醇合成酶（例如酮康唑），其他药物会加速肝对激素的正常分解（例如利福平、苯妥英钠）。 

患者脑垂体中有脑肿块（例如垂体腺瘤、颅咽管瘤）时，也会导致肾上腺机能不全，脑肿块占据空间并干扰垂体激素（如 ACTH）分泌，从而导致肾上腺刺激减少（继发性肾上腺机能不

全） )。同样的情况也可能发生在下丘脑肿块（三级肾上腺机能不全）。

皮质类固醇戒断

使用高剂量类固醇超过 1 周会开始抑制肾上腺，因为外源性糖皮质激素会抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH) 和垂体促肾上腺皮质激素 (ACTH) 释放。 随着长期抑制，肾上腺萎缩（物理收缩），且在停止使用外源性糖皮质激素后可能需要数月才能恢复全部机能。 在此恢复期间，由于肾上腺萎缩和 CRH 和 ACTH 释放受到抑制，在压力（例如疾病）期间容易出现肾上腺机能不全。使用类固醇关节注射也可能导致停药后肾上腺抑制。

肾上腺发育不全

此类所有原因都是遗传性，且通常罕见。包括 SF1 转录因子突变、DAX-1 基因突变导致的先天性肾上腺发育不全和 ACTH 受体基因突变（或相关基因，例如 Triple A 或 Allgrove 综合

征）。 当 DAX-1 与许多其他基因一起被删除时，DAX-1 突变可能聚集在甘油激酶缺乏综合征和许多其他症状中。

诊 断

诊断肾上腺机能不全的第一步是确认皮质醇分泌异常低。然后确定机能障碍的起源（肾上腺、垂体或下丘脑），从而确定肾上腺机能不全的类型（原发性、继发性或三级）。缩小来源范围后，进一步测试可以阐明不足的原因。 

如果怀疑患者正在经历急性肾上腺危象，则必须立即使用静脉注射皮质类固醇治疗，不应延迟检查，因为如果不更换皮质类固醇，患者的健康状况可能会迅速恶化并导致死亡。这些情况下，应使用地塞米松作为首选皮质类固醇，是唯一不会影响诊断测试结果的皮质类固醇。 

为了确认皮质醇分泌异常低，测试可以包括血液中的基线早晨皮质醇水平或唾液中的早晨皮质醇水平。皮质醇水平通常在早上达到峰值； 因此，低值表示真正的肾上腺机能不全。尿游离皮质醇也可以测量，但不是诊断所必需的。 

为了确定机能障碍的起源，ACTH 刺激试验是最好的初始试验，可区分原发性和继发性肾上腺机能不全。如果 ACTH 刺激后皮质醇水平仍然很低，则诊断为原发性肾上腺机能不全。如果 ACTH 刺激后皮质醇水平升高，则诊断为继发性或三发性肾上腺机能不全。然后促肾上腺皮质激素释放激素测试可区分继发性和三发性肾上腺机能不全。其他测试可以包括基础血浆 ACTH、肾素和醛固酮浓度，以及用于检查电解质失衡的血液化学面板。 

根据肾上腺机能不全的类型，有许多可能的原因，因此有许多不同的测试途径（见上文原因）。 对于原发性肾上腺机能不全，最常见的原因是自身免疫性肾上腺炎（艾迪生病）； 因此，应检查 21-羟化酶自身抗体。CT 成像可以检测到肾上腺结构异常。对于继发性和三发性肾上腺机能不全，可以获得脑的 MRI 以检测结构异常，例如肿块、转移、出血、梗塞或感染。

西式治疗

一般来说，肾上腺机能不全的治疗需要更换缺乏的激素，以及治疗潜在原因。所有类型的肾上腺机能不全都需要补充糖皮质激素。许多病例（通常是原发性肾上腺机能不全）也需要补充盐皮质激素。极少数情况下，也可能需要补充雄激素，通常是出现情绪障碍和健康状况改变的女性患者。

肾上腺危象（急性）治疗

  静脉输液

  静脉注射糖皮质激素

      通常使用氢化可的松 (Cortef)，但如果需要进行诊断研究，可以使用地塞米松 (Decadron)，因为地塞米松不会影响测试结果。

  支持措施和纠正任何其他问题，如电解质异常

慢性肾上腺机能不全的治疗

  糖皮质激素缺乏症（低皮质醇）

      口服糖皮质激素

          氢化可的松（商品名：Cortef），或

          泼尼松（品牌名称：Deltasone），或

          地塞米松（商品名：Decadron）

  盐皮质激素缺乏症（低醛固酮）治疗

      口服盐皮质激素

          氟氢可的松（商品名：Florinef）

  性激素缺乏症（低雄激素）

      口服雄激素

          Dehydroepiandrosterone (DHEA)

中医辩证治疗

1. 肾阳不足证

    症状：精神萎靡，疲乏无力，面色及皮肤晦暗，畏寒肢冷，形体消瘦，食欲不振，小便量多，舌淡苔薄少，脉沉细或沉迟。

    治法：补肾益气，活血散瘀。

2. 心肾两虚证

    症状：精神疲惫，记忆减退，注意力难以集中，夜寐不安，面色黧黑，肤色晦暗，心累气短，或心慌动悸，头昏眼花，甚则昏厥，唇舌齿龈瘀黯，苔薄少，脉细数或沉迟无力。

    治法：益气养血，心肾两补。

3. 脾肾阳虚证

    症状：面色萎黄而黧黑，唇色青紫，皮肤色黑，精神萎靡，困倦乏力，畏寒肢冷，食欲不振，小便清长，夜尿数多，甚至呕恶、腹痛、腹泻；日久毛发稀少无泽，腋毛、阴毛脱落，或男性阳痿、不育，女性经少、闭经，舌质黯而胖嫩，苔薄少而滑，脉沉弱或沉迟无力。

    治法：温补脾肾，以强化源。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

原发性肾上腺机能不全导致更高的死亡风险，主要是由于感染、心血管疾病和肾上腺危象。延迟诊断会影响生活质量，缺乏治疗会导致高死亡率。然而，通过正确的诊断、监测和治疗，肾上腺机能不全患者可以正常生活。

流行病学

总体而言，原发性肾上腺机能不全的最常见原因是自身免疫性肾上腺炎（艾迪生病）。据估计，发达国家约有 1.44 亿人患有艾迪生病。 儿童先天性肾上腺增生 (CAH) 是肾上腺机能不全的最常见原因，每 14,200 名活产婴儿有 1 人发病。