原发性肾上腺皮质机能不全

赵砚峰 2021/10/28 写于合肥

概 述

原发性肾上腺皮质机能不全，是罕见的长期内分泌疾病，特征是肾上腺细胞的两个外层（肾上腺皮质）产生的类固醇激素皮质醇和醛固酮不足，导致肾上腺皮质机能不全。 症状通常缓慢而隐蔽出现，可能包括腹痛和胃肠道异常、虚弱和体重减轻。某些区域的皮肤也可能变黑。某些情况下可能出现肾上腺危象，伴有低血压、呕吐、腰痛和意识丧失。也可能发生情绪变化。症状快速发作表明急性肾上腺衰竭，是严重的紧急情况。 压力可能引发肾上腺危象，例如受伤、手术或感染。

这种疾病是由肾上腺病变引起，导致类固醇激素皮质醇和可能醛固酮产生不足。在发达国家，这种疾病的病因通常归因于身体自身免疫系统特发性损伤，在发展中国家，最常见的原因是结核病。其他原因包括某些药物、败血症和肾上腺出血。继发性肾上腺皮质机能不全是由没有足够的促肾上腺皮质激素 

(ACTH)（由垂体产生）或促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)（由下丘脑产生）引起。尽管有这种区别，但肾上腺危机可能发生在各种形式的肾上腺机能不全中。这种疾病通常通过血液检查、尿液检查和医学成像来诊断。

艾迪生病与慢性皮肤黏膜念珠菌病、获得性甲状旁腺机能减退症、糖尿病、恶性贫血、性腺机能减退、慢性和活动性肝炎、吸收不良、免疫球蛋白异常、脱发、白癜风、自发性粘液性水肿、格雷夫斯病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎有关。

治疗包括更换缺失的激素。这涉及服用合成皮质类固醇，例如氢化可的松或氟氢可的松。这些药物通常口服。 需要终生、持续的类固醇替代治疗，并定期进行后续治疗和监测其他健康问题。高盐饮食也可能对某些人有用。如果症状恶化，建议注射皮质类固醇，人们应该随身携带一剂。通常，还需要大量的含有葡萄糖的静脉输液。如果不进行治疗，肾上腺危象会导致死亡。

在发达国家，原发性肾上腺机能不全影响每 10,000 人中约 0.9 至 1.4 人。最常见于中年女性。 继发性肾上腺机能不全更为普遍。 治疗的长期结果通常是有利的。以爱丁堡大学医学院毕业生托马斯·艾迪生的名字命名，他于 1855 年首次描述了这种情况。形容词“addisonian”用于描述疾病的特征，以及患有艾迪生病者。

临床表现

原发性肾上腺皮质机能不全的症状通常逐渐发展。症状可能包括疲劳、肌肉无力、体重减轻、恶心、呕吐、食欲不振、站立时头晕目眩、易怒、抑郁和腹泻。有些人由于尿液中的钠流失而渴望吃咸的食物。可能会看到皮肤色素沉着过度，特别是当人生活在阳光充足的地方时，以及手掌折痕、摩擦部位、最近的疤痕、嘴唇的朱红色边缘和生殖器皮肤变黑。这些皮肤变化不会出现在继发性和三发性肾上腺机能减退症中。

皮肤改变

    皮肤色素沉着过度

    白癜风

胃肠道变化

    恶心和呕吐

    体重减轻

    腹痛

    不太常见但仍在发生：营养不良和肌肉萎缩

行为障碍

    焦虑

    沮丧

    易怒

    注意力不集中

女性变化

    月经周期丧失或不规律

    体毛脱落

    性欲下降

体格检查可注意到以下体征：

伴有或不伴有直立性低血压的低血压（站立时血压降低）

皮肤变黑（色素沉着过度），包括未暴露在阳光下的区域 - 变黑的特征部位是皮肤皱褶（例如手部）、乳头和脸颊内侧（颊粘膜）； 此外，旧疤痕可能会变暗。 这是因为促黑素细胞激素 (MSH) 和 ACTH 共享相同的前体分子，即阿片黑皮质素原 (POMC)。 在垂体前叶产生后，POMC 被裂解为 γ-MSH、ACTH 和 β-促脂素。 亚基 ACTH 进一步裂解产生 α-MSH，这是皮肤色素沉着最重要的 MSH。 在肾上腺机能不全的继发性和第三性形式中，不会发生皮肤变黑，因为 ACTH 不会过度产生。

原发性肾上腺机能不全与其他自身免疫性疾病的发展有关，例如 I 型糖尿病、甲状腺疾病（桥本甲状腺炎）、乳糜泻或白癜风。艾迪生病可能是未确诊的乳糜泻的唯一表现。这两种疾病具有相同的遗传风险因素（HLA-DQ2 和 HLA-DQ8 单倍型）。 

除了皮肤粘膜念珠菌病、甲状旁腺机能减退或两者兼有之外，艾迪生氏病的存在被称为 1 型自身免疫性多内分泌综合征。除了自身免疫性甲状腺疾病、1 型糖尿病或两者兼有之外，艾迪生病的存在被称为 2 型自身免疫性多内分泌综合征。 

肾上腺危象

“肾上腺危象”是一系列症状，表明严重肾上腺机能不全。 可能是以前未确诊的原发性肾上腺机能不全、突然影响肾上腺机能的疾病过程（如肾上腺出血）或已知患有原发性肾上腺机能不全的人的并发问题（如感染、创伤）的结果。 医疗紧急情况和可能危及生命的情况，需要立即进行紧急治疗。

特征性症状：

    腿部、下背部或腹部突然刺痛

    严重呕吐和腹泻，导致脱水

    低血压

    晕厥（失去意识和站立能力）

    低血糖症（血糖水平降低） 

    精神错乱、精神病、口齿不清

    严重嗜睡

    低钠血症（血液中钠含量低）

    高钾血症（血液中钾含量升高）

    高钙血症（血液中钙水平升高）

    抽搐

    发热

原 因

肾上腺机能不全的原因可通过它们导致肾上腺产生不足的皮质醇机制分类。 可能是由于肾上腺皮质损伤或破坏。 这些缺陷还包括糖皮质激素和盐皮质激素。 这些是肾上腺发育不全（腺体在发育过程中没有充分形成），类固醇生成受损（腺体存在但生化无法产生皮质醇）或肾上腺破坏（导致腺体损伤的疾病过程）。

肾上腺病变

自身免疫性肾上腺炎是工业化世界原发性肾上腺皮质机能不全的最常见原因。 肾上腺皮质的自身免疫性破坏是由针对 21-羟化酶的免疫反应引起的（这种现象在 1992 年首次描述）。 可能是孤立的或在自身免疫性多内分泌综合征（APS 1 型或 2 型）的情况下，其中其他激素产生器官，如甲状腺和胰腺，也可能受到影响。

肾上腺破坏也是肾上腺脑白质营养不良的特征，肾上腺涉及转移（癌细胞从身体其他部位，尤其是肺）、出血（例如，在 Waterhouse-Friderichsen 综合征或抗磷脂综合征中）、特定感染时。 结核病、组织胞浆菌病、球孢子菌病）或淀粉样变性中异常蛋白质的沉积。

肾上腺发育不全

此类别中的所有原因都是遗传性，通常罕见。 包括 SF1 转录因子突变、DAX-1 基因突变引起的先天性肾上腺发育不全和 ACTH 受体基因（或相关基因，如 Triple-A 或 Allgrove 综合征）突变。 当 DAX-1 与许多其他基因一起缺失时，DAX-1 突变可能聚集在甘油激酶缺乏综合征中，并伴有许多其他症状。

类固醇生成障碍

为了形成皮质醇，肾上腺需要胆固醇，然后通过生化方式转化为类固醇激素。 胆固醇输送的中断包括 Smith-Lemli-Opitz 综合征和无 β 脂蛋白血症。在合成问题中，先天性肾上腺增生是最常见的（以各种形式：21-羟化酶、17α-羟化酶、11β-羟化酶和3β-羟基类固醇脱氢酶）、由于缺乏 StAR 和线粒体 DNA 突变引起的脂质 CAH。一些药物会干扰类固醇合成酶（例如酮康唑），而另一些药物会加速肝脏对激素的正常分解（例如利福平、苯妥英）。

诊 断

提示性特征

    低血糖（由于糖皮质激素的生糖作用丧失，儿童更糟）

    低血钠，由于醛固酮激素的产生减少，肾脏在没有足够的皮质醇的情况下无法排出游离水，以及促肾上腺皮质激素释放激素刺激ADH分泌的作用。

    高血钾，是由于醛固酮激素分泌减少所致。

    嗜酸性粒细胞增多症和淋巴细胞增多症（嗜酸性粒细胞或淋巴细胞数量增加，两种类型的白细胞）

    代谢性酸中毒（血液酸度增加）也是由于激素醛固酮的丢失，因为远端小管对钠的重吸收与酸/氢离子 (H +) 的分泌有关。

    对肾远端小管的醛固酮刺激水平缺乏或不足会导致尿液中的钠流失和血清中的 H+ 潴留。

检 测

在疑似原发性肾上腺皮质机能不全的病例中，即使在使用合成垂体 ACTH 激素 tetracosactide 进行适当刺激（称为 ACTH 刺激试验或 synacthen 试验）后，仍需证明肾上腺激素水平低，以进行诊断。执行两个测试，短测试和长测试。地塞米松不会与检测发生交叉反应，并且可以在测试期间同时使用。

简短的测试比较给予 250 微克 tetracosactide（肌肉注射或静脉注射）之前和之后的血液皮质醇水平。如果 1 小时后，血浆皮质醇超过 170 nmol/l 并至少上升 330 nmol/l 至至少 690 nmol/l，则排除肾上腺机能衰竭。如果短测试异常，则使用长测试来区分原发性肾上腺皮质机能不全和继发性肾上腺皮质机能不全。

长期测试使用 1 mg tetracosactide（肌肉注射）。 1、4、8 和 24 小时后取血。正常血浆皮质醇水平应在 4 小时内达到 1000 nmol/l。在原发性肾上腺皮质机能不全中，皮质醇水平在所有阶段都降低，而在继发性皮质肾上腺皮质机能不全中，可以看到延迟但正常的反应。可以进行其他测试以区分肾上腺机能减退的各种原因，包括肾素和促肾上腺皮质激素水平，以及作为医学成像—通常采用超声、计算机断层扫描或磁共振成像的形式。

肾上腺脑白质营养不良和较轻微的形式，即肾上腺脊髓神经病，会导致肾上腺机能不全并伴有神经系统症状。据估计，这些疾病是约 35% 被诊断患有特发性艾迪生病的男性肾上腺机能不全的原因，并且在任何患有肾上腺机能不全的男性的鉴别诊断中都应考虑到这些疾病。诊断是通过血液检测来检测超长链脂肪酸。

西式治疗

维护治疗

原发性肾上腺皮质机能不全的治疗包括替换缺失的皮质醇，有时以氢化可的松片剂或泼尼松片剂的形式在模仿皮质醇生理浓度的给药方案中。或者，可以使用四分之一的泼尼松龙来获得与氢化可的松相同的糖皮质激素效果。治疗通常是终身的。此外，许多人需要氟氢可的松替代缺少的醛固酮。 

通常建议患有原发性肾上腺机能不全的人携带信息（例如，以 MedicAlert 手镯或信​​息卡的形式），以引起可能需要满足他们需求的紧急医疗服务人员的注意。还建议在紧急情况下携带针头、注射器和可注射形式的皮质醇。建议患有原发性肾上腺机能不全的人在患病期间或接受手术或牙科治疗时增加用药量。当发生严重感染、呕吐或腹泻时，需要立即就医，因为这些情况可能会加剧。呕吐的人可能需要注射氢化可的松。 

醛固酮水平低的人也可能受益于高钠饮食。原发性肾上腺皮质机能不全患者增加钙和维生素 D 的膳食摄入量也可能有益。高剂量的皮质类固醇与骨质疏松症有关，因此这些对于骨骼健康可能是必要的。 钙的来源包括乳制品、绿叶蔬菜和强化面粉等。维生素 D 可以通过阳光、油性鱼、红肉和蛋黄等获得。尽管通过饮食获得维生素 D 的来源有很多，但许多人选择使用补充剂。

危象治疗

标准治疗包括静脉注射糖皮质激素和大量静脉注射含葡萄糖（葡萄糖）的盐水溶液。 这种治疗通常会带来快速的改善。 如果不能立即获得静脉通路，可以使用糖皮质激素肌肉注射。 可以口服液体和药物时，糖皮质激素的量会减少，直到达到维持剂量。 如果醛固酮缺乏，维持治疗还包括口服醋酸氟氢可的松。

中医辩证治疗

1. 脾阳虚衰、心血不足证

    症状：心悸、怔忡、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、面色不华、神倦肢冷等。

    治疗原则：温阳健脾，益气养心。

2. 肾阳虚衰、心阳欲脱证

    症状：眩晕耳鸣、心悸、腰酸腿软、面色毗白、肢冷汗出等。

    治疗原则：温肾助阳，回阳固脱。

3. 肝肾阴虚证

    症状：肌肤黑、头晕目眩、腰膝酸软、心悸失眠、手足心热等。

    治疗原则：滋补肝肾，养血化瘀。

4. 阴阳两虚证

    症状：神疲乏力、少气懒言、食欲不振、腰膝酸软、胸闷、纳寐欠佳等。

    治疗原则：阴阳双补，化痰活血。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

治疗后的结果通常很好。 多数可期望过相对正常的生活。 患有这种疾病的人应该在身体紧张时观察“原发性肾上腺机能不全危机”的症状，例如在剧烈运动或生病时，后者通常需要通过静脉注射进行紧急治疗以治疗危象。

患有原发性肾上腺机能不全的人的死亡率增加一倍以上。此外，与仅患有糖尿病的人相比，患有原发性肾上腺机能不全和糖尿病的人的死亡率几乎增加了4 倍。男性和女性的全因死亡风险比分别为 2.19 和 2.86。

原发性肾上腺机能不全患者的死亡通常是由于心血管疾病、传染病和恶性肿瘤等原因造成。

流行病学

人群中原发性肾上腺皮质机能不全的发生率有时估计约为 100,000 分之一。 一些人认为这个数字接近每百万人口 40-144 例（1/25,000-1/7,000）。 这可能会影响任何年龄、性别或种族的人，但它通常出现在 30 至 50 岁之间的成年人。研究表明没有明显的基于种族的易感性。约 70% 的这种疾病诊断是由于自身免疫反应引起，这些反应会导致肾上腺皮质受损。