库 欣 综 合 征

库欣病

赵砚峰 2021/10/28 写于合肥

概 述

库欣综合征是由于长期接触皮质醇等糖皮质激素而引起的系列体征和症状。体征和症状包括高血压、腹部肥胖但胳膊和腿细、微红的妊娠纹、面部过多导致的红圆脸、肩部之间脂肪块、肌肉无力、骨骼脆弱、痤疮和脆弱的皮肤愈合不良。女性可能头发较多，月经不调。偶尔可能出现情绪变化、头痛和慢性疲劳。 

库欣综合征是由过量皮质醇类药物（如泼尼松）或产生或导致肾上腺产生过量皮质醇的肿瘤引起。由垂体腺瘤引起的病例称为库欣病，是库欣综合征仅次于药物治疗的第二常见原因。许多其他肿瘤，由于位于垂体之外，通常称为异位肿瘤，也可能导致库欣病。 其中一些与遗传性疾病有关，例如 1 型多发性内分泌肿瘤和 Carney 综合征。诊断需要许多步骤。第一步是检查服用药物。第二步是测量服用地塞米松后尿液、唾液或血液中的皮质醇水平。如果此测试异常，则可能测量夜间皮质醇。如果皮质醇仍然很高，可行 ACTH 血液检查。 

多数病例都可治疗和治愈。如果由于药物治疗，如果仍然需要或缓慢停止，通常可缓慢减少。如果是肿瘤引起，可通过手术、化疗和/或放疗相结合治疗。如果垂体受到影响，可能需要其他药物替代其失去的功能。通过治疗，预期寿命通常正常。一些手术无法切除整个肿瘤的患者增加死亡风险。 

每年每百万人约 2~3 人受到影响。最常影响 20~50 岁人群。女性受影响的频率是男性的 3 倍。 然而，没有明显症状的轻度皮质醇过度产生更为常见。库欣综合征最早由美国神经外科医生哈维库欣 (Harvey Cushing) 于1932 年描述。 库欣综合征也可能发生在其他动物，包括猫、狗和马。

临床表现

症状包括体重快速增加，尤其是躯干和面部，但四肢不受影响（向心性肥胖）。 常见症状包括脂肪垫沿锁骨、颈部后部（“水牛驼背”或脂肪代谢障碍）和面部（“月亮脸”）生长。 其他症状包括出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄（容易造成瘀伤和干燥，尤其是手）和粘膜、紫色或红色条纹（库欣综合征中体重增加会拉伸皮肤，使皮肤变薄变弱） ，导致它出血）在躯干、臀部、手臂、腿部或乳房、近端肌肉无力（臀部、肩部）和多毛症（面部男性型毛发生长）、秃头和/或极度干燥和脆弱的头发。 在极少数情况下，库欣病会导致低钙血症。 过量的皮质醇还可能影响其他内分泌系统并导致例如失眠、芳香化酶抑制、性欲降低、男性阳痿以及女性因雄激素升高而导致的闭经、月经稀发和不孕症。 研究还表明，由此产生的闭经是由于皮质醇增多症引起的，皮质醇增多症反馈到下丘脑，导致 GnRH 释放水平降低。 

库欣氏症的许多特征是在代谢综合征中看到的特征，包括胰岛素抵抗、高血压、肥胖和血液甘油三酯水平升高。 

认知状况，包括记忆力和注意力障碍，以及抑郁症，通常与皮质醇升高有关， 且可能是外源性或内源性库欣综合征的早期指标。 抑郁症和焦虑症也很常见。 

库欣综合征中可能出现的其他显著和令人痛苦的皮肤变化包括面部痤疮、对浅表真菌（皮肤癣菌和马拉色菌）感染的易感性，以及腹部特征性的紫色萎缩纹。 

其他迹象包括排尿增加（并伴随口渴增加）、持续性高血压（由于皮质醇增强肾上腺素的血管收缩作用）和胰岛素抵抗（尤其常见于垂体外的 ACTH 产生），导致高血糖和胰岛素抵抗，这可能 导致糖尿病。 胰岛素抵抗伴随着皮肤变化，例如腋窝和颈部周围的黑棘皮病，以及腋窝的皮肤赘生物。 未经治疗的库欣综合征可导致心脏病和死亡率增加。 皮质醇在高浓度下也可以表现出盐皮质激素活性，使高血压恶化并导致低钾血症（常见于异位 ACTH 分泌）和高钠血症（血浆中 Na+ 离子浓度增加）。 此外，皮质醇过多可能导致胃肠道紊乱、机会性感染以及与皮质醇抑制免疫和炎症反应相关的伤口愈合受损。 骨质疏松症也是库欣综合征的一个问题，因为成骨细胞活性受到抑制。 此外，库欣综合征可能会导致关节酸痛，尤其是臀部、肩部和下背部。 

可能发生脑萎缩等大脑变化。此种萎缩与糖皮质激素受体浓度高的区域（例如海马体）相关，且与精神病理学人格变化高度相关。

    体重快速增加

    喜怒无常、易怒或抑郁肌肉和骨骼无力

    记忆力和注意力障碍骨质疏松症

    糖尿病

    高血压

    免疫抑制

    睡眠障碍

    女性闭经等月经失调女性不孕症

    男性阳痿

    多毛症

    秃顶

    高胆固醇血症

色素过度沉着

由过量 ACTH 引起的库欣综合征也可能导致色素过度沉着。 这是由于促黑素细胞激素的产生是阿黑皮素原 (POMC) 合成 ACTH 的副产物。 或者，有人提出，含有弱黑素细胞刺激激素功能的高水平 ACTH、β-促脂蛋白和 γ-促脂蛋白可作用于黑皮质素 1 受体。 库欣病的变体可能是由异位引起，即垂体额外的 ACTH 产生，例如小细胞肺癌。 

库欣综合征由肾上腺水平的皮质醇增加（通过腺瘤或增生）引起者，负反馈最终减少垂体中 ACTH 产生。 此情况下，ACTH 水平仍然很低，且不会出现色素沉着过度。

原 因

库欣综合征可能由糖皮质激素水平升高的原因引起，无论是药物治疗还是内部过程。然而，一些来源并不认为糖皮质激素药物引起的病症是“库欣综合征”，而是使用术语 “类库欣“ (Cushingoid) 描述模仿内源性病症的药物副作用。 

库欣病是特殊类型的库欣综合征，由垂体肿瘤引起，导致 ACTH（促肾上腺皮质激素）过量产生。 过多的 ACTH 刺激肾上腺皮质产生高水平的皮质醇，从而产生疾病状态。 虽然所有库欣病都导致库欣综合征，但并非所有库欣综合征都是由库欣病引起。库欣综合征的几种可能原因已知，包括服用未在成分中列出糖皮质激素的非处方草药补充剂。

外生性

库欣综合征最常见的原因是使用处方糖皮质激素治疗其他疾病（医源性库欣综合征）。 糖皮质激素用于治疗多种疾病，包括哮喘和类风湿性关节炎，还用于器官移植后的免疫抑制。 合成 ACTH 给药也可能，但由于成本和实用性较低，ACTH 很少开处方。 极少数情况下，库欣综合征也可能是由于使用醋酸甲羟孕酮所致。外源性库欣病，由于缺乏 ACTH 刺激，肾上腺通常逐渐萎缩，ACTH 产生受到糖皮质激素药物的抑制。 因此，突然停药可能导致急性且可能危及生命的肾上腺功能不全，因此必须缓慢而小心地逐渐减少剂量，以允许体内皮质醇增加产生。 某些情况下，患者永远无法恢复足够的内部生产水平，必须终生继续服用生理剂量的糖皮质激素。  

儿童时期的库欣综合征特别罕见，通常由使用糖皮质激素药物引起。

内生性

内源性库欣综合征是由身体自身皮质醇分泌系统某种紊乱引起。 正常情况下，必要时垂体会释放 ACTH，以刺激肾上腺释放皮质醇。

  垂体库欣病，良性垂体腺瘤分泌 ACTH。 也称为库欣氏病，70% 的内源性库欣氏综合症都是由该病引起。

  肾上腺库欣病，过多的皮质醇是由肾上腺肿瘤、增生性肾上腺或伴有结节性肾上腺增生的肾上腺产生。

  正常垂体-肾上腺系统以外的肿瘤可产生影响肾上腺的 ACTH（偶尔伴有 CRH）。 此种病因称为异位或副肿瘤库欣病，见于小细胞肺癌等疾病。

  最后，已经报道罕见的分泌促肾上腺皮质激素释放激素肿瘤（不分泌 ACTH），刺激垂体 ACTH 产生。

假性库欣综合征

总皮质醇水平升高也可能是由于在含有雌激素和黄体酮混合物的口服避孕药中发现的雌激素，导致假性库欣综合征。 雌激素可导致皮质醇结合球蛋白增加，从而导致总皮质醇水平升高。 然而，根据 24 小时尿液收集的尿游离皮质醇测量值，总游离皮质醇（体内的活性激素）正常。

病理生理学

下丘脑位于大脑，垂体位于下丘脑正下方。 下丘脑的室旁核 (PVN) 释放促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH)，后者刺激垂体释放促肾上腺皮质激素 (ACTH)。 ACTH 通过血液传播到肾上腺，在那里刺激皮质醇释放。 皮质醇由肾上腺皮质从束状带区分泌，以响应 ACTH。 皮质醇水平升高对下丘脑中的 CRH 产生负反馈，从而减少垂体前叶释放的 ACTH 量。 

严格来说，库欣综合征指任何病因的皮质醇过多（因为综合征是指一组症状）。 库欣综合征的病因之一是肾上腺皮质中的皮质醇分泌腺瘤（原发性皮质醇增多症/皮质醇增多症）。 腺瘤导致血液中的皮质醇水平非常高，高皮质醇水平对垂体的负反馈导致 ACTH 水平非常低。 

库欣病仅指继发于促肾上腺皮质激素垂体腺瘤中 ACTH 过量产生（继发性皮质醇增多症/皮质机能亢进）或由于下丘脑 CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）过量产生（三级皮质醇增多症/皮质机能亢进）继发的皮质醇增多症。 导致血液 ACTH 水平与来自肾上腺的皮质醇一起升高。 ACTH 水平仍然很高，因为肿瘤对高皮质醇水平的负反馈没有反应。 

库欣综合征是由于额外的 ACTH 引起，称为异位库欣综合征。可见于副肿瘤综合征。 

怀疑库欣综合征时，地塞米松抑制试验（给予地塞米松并频繁测定皮质醇和 ACTH 水平）或 24 小时尿皮质醇测量提供相同的检出率。地塞米松是糖皮质激素，模拟皮质醇的作用，包括对垂体的负反馈。 给予地塞米松并检测血样时，皮质醇水平 >50 nmol/L (1.81 μg/dL) 表明存在库欣综合征，因为存在异位来源的皮质醇或 ACTH（如肾上腺腺瘤），不受地塞米松抑制。 最近获得美国 FDA 批准的新方法是在 24 小时内对唾液中的皮质醇采样，可同样敏感，因为库欣样患者的深夜唾液皮质醇水平很高。 可能需要确定其他垂体激素水平。 如果怀疑垂体病变可能会压迫视交叉，导致典型的双颞偏盲，则可能需要进行体格检查以确定视野缺损。 

这些测试呈阳性时，将进行肾上腺 CT 扫描和垂体 MRI 以检测是否存在肾上腺或垂体腺瘤或偶发瘤（无害病变的偶然发现）。 偶尔需要用碘胆固醇扫描对肾上腺显像检查。 有时，需要通过静脉导管插入确定体内各种静脉中的 ACTH 水平，对垂体进行工作（岩窦取样）。 许多情况下，引起库欣病的肿瘤小于 2 毫米，难以使用 MRI 或 CT 成像检测。 在一项对 261 名确诊垂体库欣病患者的研究中，只有 48% 的垂体病变在手术前使用 MRI 识别出来。 

由于外周稀释和与促肾上腺皮质激素释放因子结合蛋白 (CRHBP) 结合，诊断时血浆 CRH 水平不足（分泌 CRH 的肿瘤可能除外）。

诊 断

库欣综合征可通过各种测试确定，其中包括：

    24 小时尿游离皮质醇

    地塞米松抑制试验

    唾液皮质醇水平

西式治疗

多数库欣样症状是由皮质类固醇药物引起，例如用于治疗哮喘、关节炎、湿疹和其他炎症的药物。 因此，多数患者通过小心逐渐减少（并最终停止）导致症状的药物得到有效治疗。 

如果发现肾上腺腺瘤，可以通过手术切除。 诊断后应切除分泌 ACTH 的促肾上腺皮质激素性垂体腺瘤。 无论腺瘤的位置如何，多数患者术后至少在此期间需要类固醇替代治疗，因为垂体 ACTH 和正常肾上腺组织的长期抑制不会立即恢复。 显然，如果两个肾上腺都切除，则必须用氢化可的松或泼尼松龙替代。 

不适合或不愿接受手术者，已发现几种药物可以抑制皮质醇合成（例如酮康唑、metyrapone），但它们的疗效有限。米非司酮是强大的糖皮质激素 II 型受体拮抗剂，因为不会干扰正常皮质醇稳态 I 型受体传递，可能对治疗库欣综合征的认知影响特别有用。然而，由于用作堕胎药，该药物面临相当大的争议。 2012 年 2 月，FDA 批准米非司酮用于控制不适合手术或对既往手术无反应的成年患者的高血糖水平（高血糖症），并警告孕妇切勿使用米非司酮，尽管 库欣综合征病程中很少怀孕。2020 年 3 月，Isturisa（osilodrostat）口服片剂 11-β-羟化酶抑制剂被 FDA 批准用于治疗不能怀孕的患者接受垂体手术或接受手术但继续患病的患者。 

偶尔在没有已知肿瘤的情况下切除肾上腺，以消除过量皮质醇产生。某些情况下，消除先前隐匿性垂体腺瘤的负面反馈，垂体腺瘤开始快速生长并产生极高水平的 ACTH，导致色素沉着过度。 这种临床情况称为纳尔逊综合症 (Nelson's syndrome)。

中医辩证治疗

1. 肾实精雍证

    症状：可能表现为肾精壅滞、代谢紊乱相关症状（如肥胖、水肿等）。

    治法：泻肾泄浊。

2. 阴虚火旺证

    症状：潮热盗汗、五心烦热、皮肤痤疮、紫纹等。

    治法：滋阴潜阳、清泻相火。

3. 肝郁痰蕴证

    症状：情绪抑郁、胸闷腹胀、形体肥胖、舌苔厚腻等。

    治法：疏肝理气、燥湿化痰。

4. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、腰膝酸软、乏力、向心性肥胖等。

    治法：温补脾肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

由皮质类固醇治疗引起的库欣综合征是最常见的形式。 库欣病很少见； 丹麦的一项研究发现，每年每百万人中的发病率不到 1 例。 然而，约六分之一的个体发现了无症状的垂体微腺瘤（小于 10 毫米）。 

与一般人群相比，库欣综合征患者的发病率和死亡率更高。 库欣综合征最常见的死亡原因是心血管事件。 与普通人群相比，库欣综合征患者的心血管死亡率增加近 4 倍。 

约 0.9% 到 1% 的库欣综合征患者有形成静脉血栓倾向。 手术和肥胖等其他因素也会增加血栓形成的机会。