原发性醛固酮增多症

赵砚峰 2021/10/28 写于合肥

概 述

原发性醛固酮增多症（PA），也称为康恩综合征，指肾上腺产生的激素醛固酮过多，导致肾素水平低和高血压。这种异常是由增生或肿瘤引起。许多患有疲劳、缺钾和高血压，可能导致视力不佳、精神错乱或头痛。症状还可能包括：肌肉酸痛和虚弱、肌肉痉挛、腰部和腰部肾脏疼痛、颤抖、刺痛感、头晕/眩晕、夜尿和排尿过多。并发症包括心血管疾病，如中风、心肌梗塞、肾衰竭和心律失常。

原发性醛固酮增多症有多种原因。约 33% 的病例是由于产生醛固酮的肾上腺腺瘤，66% 的病例是由于双肾上腺肿大。其他不常见的原因包括肾上腺癌和称为家族性醛固酮增多症的遗传性疾病。一些人建议对风险增加的高血压患者进行筛查，而另一些人则建议对所有高血压患者进行筛查。筛查通常通过测量血液中的醛固酮与肾素比率 (ARR) 来完成，同时停用干扰药物和血清钾超过 4，并使用进一步测试来确认阳性结果。虽然低血钾通常被描述为原发性醛固酮增多症，但这仅存在于大约四分之一的人中。为了确定根本原因，进行医学成像。

有些病例可以通过肾上腺静脉取样 (AVS) 定位后手术切除腺瘤治愈。如果只有一侧肾上腺增大，也可以切除单个肾上腺。由于两个腺体增大，治疗通常使用称为醛固酮拮抗剂的药物，例如螺内酯或依普利酮。其他治疗高血压和低盐饮食的药物，例如DASH 饮食，也可能需要。一些患有家族性醛固酮增多症者可能会接受类固醇地塞米松治疗。

约 10% 的高血压患者存在原发性醛固酮增多症。女性比男性更常见。通常始于 30 - 50 岁。康恩综合征以美国内分泌学家 Jerome W. Conn (1907–1994) 的名字命名，他于 1955 年首次将腺瘤描述为该病的病因。

临床表现

通常很少或没有症状。可能偶尔出现肌肉无力、肌肉痉挛、刺痛感或排尿过多。

可能出现高血压、肌肉痉挛（由于低血钙引起的神经元过度兴奋）、肌肉无力（由于低钾血症引起的骨骼肌低兴奋）和头痛（由于低血钾或高血压）。继发性醛固酮增多症通常与心输出量减少有关，与肾素水平升高有关。

原  因

主要由于：

  双侧特发性（小结节）肾上腺增生：66% 的病例

  肾上腺腺瘤（康恩病）：33% 的病例

  原发性（单侧）肾上腺增生：2% 的病例

  产生醛固酮的肾上腺皮质癌：<1% 的病例

  家族性醛固酮增多症 (FH)

      糖皮质激素可治疗醛固酮增多症（FH I 型）：<1% 的病例

      FH II 型（APA 或 IHA）：<2% 的病例

  异位产生醛固酮的腺瘤或癌：< 0.1% 的病例

遗传学

40% 的肾上腺醛固酮腺瘤患者在单个基因 (KCNJ5) 中具有体细胞功能获得性突变。 该基因在早发性原发性醛固酮增多症和双侧肾上腺增生的遗传病例中发生突变，尽管频率较低。 这些突变往往发生在患有皮质醇分泌带状带腺瘤的年轻女性身上。 没有这种突变的腺瘤往往发生在患有顽固性高血压的老年男性身上。

在产生醛固酮的腺瘤中通常发生突变的其他基因是 ATP1A1、ATP2B3、CACNA1D 和 CTNNB1。

病理生理学

醛固酮对身体的大部分或所有细胞都有作用，但在临床上，最重要的作用是在肾脏中，作用于晚期远曲小管和髓质集合管的细胞。在主要细胞中，醛固酮增加基底外侧膜钠钾 ATP 酶和顶端上皮钠通道 ENaC 以及钾通道 ROMK 的活性。这些作用会增加钠的重吸收和钾的分泌。由于重吸收的钠多于分泌的钾，这也使管腔更负电，导致氯化物跟随钠。然后水通过渗透跟随钠和氯化物。在 Conn 综合征中，这些作用会导致细胞外钠和液体量增加以及细胞外钾减少。醛固酮还作用于闰细胞以刺激顶端质子 ATP 酶，引起质子分泌，从而酸化尿液和碱化细胞外液。

总之，醛固酮增多症会导致高钠血症、低钾血症和代谢性碱中毒。

关于醛固酮的更详细说明包括它刺激肌肉细胞中的钠钾 ATP 酶，增加细胞内钾并增加整个肠道和肾单位的钠重吸收，这可能是由于钠钾 ATP 酶的广泛刺激。最后，汗腺导管和远端结肠表面的上皮细胞反应与肾单位的主要细胞完全相同。这些反应对气候适应很重要，也是醛固酮升高引起便秘的原因。

钠潴留导致血浆容量扩大和血压升高。血压升高会导致肾小球滤过率增加，并导致肾内肾小球旁器官颗粒细胞释放的肾素减少，从而降低钠重吸收并使钠肾排泄恢复到接近正常水平，从而使钠“逃脱”盐皮质激素（也称为原发性醛固酮增多症中的醛固酮逃逸机制，也有助于增加 ANP 水平）。如果存在原发性醛固酮增多症，肾素减少（以及随后的血管紧张素 II 减少）不会导致醛固酮水平降低（诊断原发性醛固酮增多症的非常有用的临床工具）。

诊 断

对于表现为低血钾的高血压患者、难以治疗的高血压患者、其他有相同情况的家庭成员或肾上腺肿块，可以考虑筛查。

仅检测醛固酮不足以诊断原发性醛固酮增多症。检测肾素和醛固酮，并使用所得的醛固酮与肾素比 (ARR) 进行病例检测。高醛固酮与肾素比率表明存在原发性醛固酮增多症。通过进行盐水抑制试验、动态盐负荷试验或氟氢可的松抑制试验诊断。

同时检测血清和尿液样本中的钠和钾浓度用于筛查目的。计算血清钠与尿钠与血清钾与尿钾 (SUSPUP) 以及（血清钠与尿钠与（血清钾）2 

(SUSPPUP) 的比率）提供可用作静态函数的 RAAS 的计算结构参数测试。结果必须通过计算 ARR 来确认。

如果生化证实原发性醛固酮增多症，CT 扫描或其他横截面成像可以确认肾上腺异常的存在，可能是肾上腺皮质腺瘤（醛固酮瘤）、肾上腺癌、双侧肾上腺增生或其他不太常见的变化。影像学检查结果可能最终导致其他必要的诊断研究，例如肾上腺静脉取样，以澄清原因。在存在无功能的肾上腺皮质腺瘤的情况下，成人双侧醛固酮分泌过多的情况并不少见，因此在考虑手术的情况下必须进行肾上腺静脉取样 (AVS)。对于 AVS 无法提供醛固酮分泌过多来源的偏侧化的情况，使用放射性示踪剂 11C-甲托咪酯的 PET/CT 是一种选择。由于 11C-甲托咪酯对 CYP11B1/CYP11B2 没有特异性，因此患者需要用地塞米松预处理以下调 CYP11B1 的表达。

尽管初级保健提供者在识别原发性醛固酮增多症的临床特征和获得用于病例检测的第一次血液检查方面至关重要，但最好由受过适当培训的亚专科医师完成诊断。

西式治疗

醛固酮增多症的治疗取决于根本原因。在患有单个良性肿瘤（腺瘤）者，手术切除（肾上腺切除术）是治愈性。通常通过几个非常小的切口在腹腔镜下进行。双腺增生者，通常使用螺内酯或 eplerenone（阻断醛固酮作用的药物）获得成功治疗。凭借其抗雄激素作用，螺内酯药物治疗可能对男性和女性产生一系列副作用，包括男性乳房发育症和月经不调。这些症状在 eplerenone 药物治疗中发生的频率较低。

在没有治疗的情况下，醛固酮增多症患者的高血压通常控制不佳，可能与中风、心脏病和肾衰竭的发病率增加有关。通过适当的治疗，预后良好。

Esaxerenone 是第一个非甾体盐皮质激素阻滞剂，于 2019 年在日本被批准用于治疗原发性高血压。 Finerenone 属于同一类药物，已于 2020 年进入 3 期临床试验，但尚未考虑用于治疗高血压。更重要的是，下一代醛固酮合成酶抑制剂已进入研究，CIN-107 将于2021年进行2期临床试验。

中医中药治疗

1. 肝肾阴虚证

    症状：头晕目眩、耳鸣健忘、腰膝酸软、五心烦热、舌红少苔、脉细数。

    病机：肝肾阴液不足，虚阳上扰，导致血压升高、水液代谢失衡。

    治则：滋阴降火，补益肝肾。

2. 痰湿内阻证

    症状：头重如裹、肢体困倦、胸闷脘痞、体胖多痰、舌苔厚腻、脉滑。

    病机：痰湿壅滞三焦，阻碍气机，影响水液运化，导致水钠潴留。

    治则：燥湿化痰，理气和中。

3. 气滞血瘀证

    症状：头痛如刺、胸胁胀痛、面色晦暗、舌质紫暗或有瘀斑、脉涩。

    病机：气血运行不畅，瘀血阻滞脉络，影响津液输布，加重代谢紊乱。

    治则：活血化瘀。

4. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、夜尿频多、下肢水肿、倦怠乏力、舌淡胖有齿痕、脉沉迟。

    病机：脾肾阳气不足，水湿不化，导致电解质紊乱及体液代谢异常。

    治则：温补脾肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。