肾 上 腺 皮 质 癌

赵砚峰 2021/10/28 写于合肥

概 述

肾上腺皮质癌 (ACC) 是起源于肾上腺皮质（产生类固醇激素的组织）的侵袭性肿瘤。 肾上腺皮质癌因产生类固醇激素（“功能性”）肿瘤的患者可能发生的许多激素综合征而引人注目，包括库欣综合征、康恩综合征、男性化和女性化。 肾上腺皮质癌在诊断时常已侵犯邻近组织或已转移至远处器官，总体 5 年生存率约为 50%。 肾上腺皮质癌是罕见肿瘤，每年每百万人有 1~2 人发病。按年龄呈双峰分布，病例集中在 5 岁以下儿童和 30~40 岁成年人。

临床表现

肾上腺皮质癌在儿童和成人中的表现可能不同。 多数儿童肿瘤是功能性，男性化是迄今为止最常见的症状，其次是库欣综合征和性早熟。出现激素综合征的成年人，最常见的是单独的库欣综合征，其次是库欣综合征和男性化综合症（糖皮质激素和雄激素过度生成）。 女性化和康恩综合征（Conn syndrome 盐皮质激素过多）发生在不到 10% 的病例。 罕见的是，肾上腺皮质癌中有类似嗜铬细胞瘤样儿茶酚胺分泌过多的报道。非功能性肿瘤（约占 40%）通常表现为腹痛或侧腹痛、精索静脉曲张和肾静脉血栓形成，或者无症状，只是偶然发现。

应仔细评估所有疑似 ACC 患者的激素综合征体征和症状。 对于库欣综合征（糖皮质激素过多），这些症状包括体重增加、肌肉萎缩、腹部紫色线条、颈部脂肪 “水牛驼峰”、“月亮样” 脸和变薄、脆弱的皮肤。 男性化（雄激素过多）在女性中最为明显，可能会产生面部和体毛过多、痤疮、阴蒂增大、声音低沉、面部特征粗糙、月经停止。 Conn 综合征（盐皮质激素过多）的特征是高血压，可导致头痛和低钾血症（低血钾，进而导致肌肉无力、意识模糊和心悸）、低血浆肾素活性和高血清醛固酮。 女性化（雌激素过多）在男性中最为明显，包括乳房增大、性欲减退和阳痿。

病理生理学

肾上腺皮质癌的主要病因尚不清楚，尽管由 TP53 中的遗传性失活突变引起的李-弗劳梅尼综合征 (Li–Fraumeni syndrome) 家族的风险增加。 一些基因已证明会反复发生突变，包括 TP53、CTNNB1、MEN1、PRKAR1A、RPL22 和 DAXX。端粒酶基因 TERT 经常扩增，而 ZNRF3 和 CDKN2A 经常纯合删除。基因 h19、胰岛素样生长因子 II (IGF-II) 和 p57kip2 对胎儿的生长发育很重要。位于染色体 11p。 h19 基因表达在非功能性和功能性肾上腺皮质癌中均显著降低，尤其是在产生皮质醇和醛固酮的肿瘤。 此外，男性化腺瘤和肾上腺皮质癌，p57kip2 基因产物的活性也丧失。 相反，已显示 IGF-II 基因表达在肾上腺皮质癌中很高。 最后，c-myc 基因在肿瘤中的表达相对较高，通常与预后不良有关。 

双侧肾上腺皮质肿瘤不如单侧常见。 多数双侧肿瘤可以根据结节的大小和形态区分：原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病，可以是散发性或 Carney 复合体的一部分，以及原发性双侧大结节性肾上腺增生。最常见于肝和肺转移。

诊 断

实验室检测

应通过实验室检测确认激素综合征。 库欣综合征的实验室检查结果包括血清葡萄糖（血糖）升高和尿皮质醇升高。 血清雄烯二酮和脱氢表雄酮过量的发现证实肾上腺男性化。康恩综合征的表现包括低血清钾、低血浆肾素活性和高血清醛固酮。 血清雌激素过多的发现证实女性化。

影像检查

腹部放射学检查，如 CT 扫描和磁共振成像，有助于确定肿瘤的部位，与其他疾病（如肾上腺皮质腺瘤）区分，并确定肿瘤对周围器官和组织的侵袭程度。 CT，由于坏死、钙化和出血，显示出不均匀外观。 造影剂注射后，显示周边增强。 肾、腔静脉、肝和腹膜后淋巴结等邻近结构的侵犯也很常见。 

MRI，T1 加权图像显示低强度，T2 信号高，具有强烈不均匀对比增强和缓慢冲洗。 出血区可显示高 T1 信号。

病 理

肾上腺肿瘤通常不会在手术前活检，因此病理学家通过检查手术标本确认诊断。 大体上，肾上腺癌通常很大，切面呈棕黄色，有出血和坏死区。 显微镜检查，肿瘤通常显示成片的非典型细胞，与正常肾上腺皮质细胞相似。 侵袭和有丝分裂活动的存在有助于区分小癌和肾上腺皮质腺瘤。几种相对罕见变体包括：

    嗜酸细胞性肾上腺皮质癌

    粘液样肾上腺皮质癌

    癌肉瘤

    腺鳞状肾上腺皮质癌

    透明细胞肾上腺皮质癌

鉴别诊断

鉴别诊断包括：

    肾上腺皮质腺瘤

    肾细胞癌

    嗜铬细胞瘤

    肝细胞癌

西式治疗

唯一的治疗方法是完全手术切除肿瘤，即使在侵犯大血管（如肾静脉或下腔静脉）的情况下也可以进行。 手术成功后的 5 年生存率为 50~60%，然而，许多患者不适合手术。 2018 年的一项系统评价表明，与腹腔镜经腹膜肾上腺切除术相比，腹腔镜经腹膜后肾上腺切除术似乎可以减少晚期发病率、口服液体或进食时间以及下床行走时间，但由于证据质量非常低，这些影响尚不确定。对于全因死亡率、早期发病率、社会经济影响以及手术和术后参数等结果，关于两种干预措施相对于另一种干预措施影响的证据尚不确定。 

放射治疗和射频消融术可用于不适合手术患者的姑息治疗。由于缺乏长期数据，微创手术技术仍然存在争议，尤其是复发率和腹膜转移率。 

化疗方案通常包括药物 mitotane，类固醇合成抑制剂，对肾上腺皮质细胞有毒性，以及标准细胞毒性药物。回顾性分析显示，与单独手术相比，mitotane 联合手术可带来生存获益。 

两种最常见的方案是顺铂、多柔比星、依托泊苷 (EDP) + mitotane 和 streptozotocin + mitotane。 FIRM-ACT 试验表明，与streptozotocin + mitotane 相比，EDP + mitotane 具有更高的反应率和更长的无进展生存期。

中医辩证治疗

1. 气滞血瘀证

    症状：表现为胁肋胀痛、肿块固定拒按，舌紫暗有瘀斑。

    治则：活血化瘀。

2. 痰湿阻滞证

    症状：多见形体肥胖、胸闷呕恶，舌苔厚腻。

    治则：燥湿化痰

3. 肝肾阴虚证

    症状：腰膝酸软、五心烦热，舌红少苔。

    治则：滋阴降火，补益肝肾。

4. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、便溏浮肿，舌淡胖有齿痕。

    治则：温补脾肾。

5. 热毒蕴结证

    症状：发热口渴、肿块灼痛，舌红苔黄。

    治则：清热解毒，活血化瘀。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

肾上腺皮质癌通常预后较差，总体 5 年生存率约为 50%。完全切除 I-III 期 5 年无病生存率约为 30%。最重要的预后因素是患者年龄和肿瘤的分期。 不良预后因素包括有丝分裂活性、静脉侵犯、体重 50 kg 或以上、直径 6.5 厘米或以上、Ki-67/MIB1 标记指数 4% 或以上以及 p53 阳性。

恶性方面，肾上腺皮质癌不同于多数肾上腺皮质肿瘤，后者是良性腺瘤，只是偶尔会引起库欣综合征。