多发性内分泌肿瘤1型

赵砚峰 2021/10/27 写于合肥

概 述

多发性内分泌肿瘤 1 型 (MEN-1) 是多发性内分泌肿瘤的 1 种，通过垂体、甲状旁腺和胰腺的肿瘤病变发展影响内分泌系统。患有此种疾病者容易患多种内分泌和非内分泌肿瘤。于 1954 年由保罗·沃默 (Paul Wermer) 首次描述。

症状和体征

甲状旁腺

≥ 90% 的患者存在甲状旁腺功能亢进。 无症状高钙血症是最常见的表现：约 25% 的患者有肾结石或肾钙质沉着证据。 与甲状旁腺功能亢进症的散发病例相反，弥漫性增生或多发性腺瘤比孤立性腺瘤更常见。

胰 腺

胰岛细胞肿瘤是当今 MEN-1 患者死亡的主要原因。 肿瘤发生在 60~80% 的 MEN-1 患者，且通常是多中心。 常发生多发性腺瘤或弥漫性胰岛细胞增生。 约 30% 的肿瘤是恶性，并有局部或远处转移。 约 10~15% 的胰岛细胞瘤起源于 β 细胞，分泌胰岛素（胰岛素瘤），可引起空腹低血糖。 β 细胞肿瘤在 40 岁以下患者中更为常见。 

多数胰岛细胞瘤分泌胰多肽，临床意义尚不清楚。 胃泌素由许多非 β 细胞肿瘤分泌（MEN 1 中胃泌素分泌增加也通常源自十二指肠）。 胃泌素分泌增加会增加胃酸，使胰脂肪酶失活，导致腹泻和脂肪泻。> 50% 的 MEN 1 患者，增加的胃泌素分泌也导致消化性溃疡。 通常溃疡是多发或位置不典型，且经常出血、穿孔或阻塞。 消化性溃疡可能顽固且复杂。 表现为佐林格-埃利森综合征 (Zollinger-Ellison syndrome) 的患者，20%~60% 患有 MEN 1。 

非 β 细胞肿瘤可发生严重分泌性腹泻，并导致体液和电解质耗竭。 称为水样腹泻、低钾血症和胃酸缺乏综合征 (VIPoma) 的复合病已归因于血管活性肠多肽，尽管其他肠激素或促分泌素（包括前列腺素）可能有所贡献。 胰高血糖素、生长抑素、嗜铬粒素或降钙素分泌过多，导致库欣综合征 ACTH 异位分泌，以及生长激素释放激素分泌过多（导致肢端肥大症）有时发生在非 β 细胞肿瘤。 所有这些在 MEN 1 中都很罕见。无功能性胰腺肿瘤也发生在 MEN 1 患者，且可能是 MEN 1 中最常见的胰腺十二指肠肿瘤类型。无功能性肿瘤的大小与转移和死亡风险相关。

垂 体

垂体瘤发生在 15%~42% 的 MEN 1 患者。 25%~90% 是泌乳素瘤。 约 25% 的垂体瘤分泌生长激素或生长激素和催乳素。 过量的催乳素可导致溢乳，过量生长激素导致肢端肥大症，临床与偶发性肢端肥大症难以区分。约 3% 的肿瘤分泌 ACTH，产生库欣病。 其余大部分是无功能性。 局部肿瘤扩张可引起视力障碍、头痛和垂体功能减退。 与散发性垂体瘤相比，MEN 1 患者的垂体瘤似乎更大且表现更具侵袭性。

其他表现

MEN 1 患者偶见肾上腺腺瘤。 激素分泌很少因此而改变，这些异常的意义尚不确定。 类癌肿瘤，特别是源自胚胎前肠（肺、胸腺）的类癌肿瘤，发生在个别病例。 也可能发生多发性皮下和内脏脂肪瘤、血管纤维瘤和胶原瘤。

遗 传

1 型多发性内分泌肿瘤者出生时每个细胞都有 MEN1 基因突变拷贝。一生中，该基因的另 1 副本在少数细胞中发生突变。 这些遗传变化导致选定细胞中没有 MEN1 基因的功能性拷贝，从而使细胞在几乎没有控制情况下分裂并形成肿瘤。 称为克努德森 (Knudson) 二次打击假说，是肿瘤抑制基因遗传缺陷的常见特征。 只有 1 个激活突变的致癌基因可以变成肿瘤，但从父母双方遗传的肿瘤抑制基因必须在失去效力之前被破坏。 当抑制基因表现出剂量反应时，例如 ATR，就会出现“二次打击假说”的例外情况。MEN1 和由该基因产生的蛋白质 menin 的确切功能尚不清楚，遵循“二次打击假说”的遗传规则表明它充当肿瘤抑制因子。

诊 断

诊断检查，如果充分满足额外诊断标准，建议合并内分泌肿瘤并提示 MEN1 综合征的个体对 MEN1 基因进行突变分析，主要包括：

  1. 年龄 <40 岁。

  2. 阳性家族史，包括一级亲属证明具有 MEN1 基因。

  3. 多灶性或复发性肿瘤。

  4. 2 个或多个器官系统受到影响。

类 型

多发性内分泌腺瘤或 MEN 是 1 组影响身体产生激素的腺体系统（内分泌系统）疾病的一部分。 激素是通过血液传播并调节全身细胞和组织功能的化学信使。 多发性内分泌腺瘤涉及至少 2 个内分泌腺的肿瘤； 肿瘤也可以在其他器官和组织中发生。 这些生长可以是非癌性（良性）或癌性（恶性）。 如果肿瘤发生癌变，某些病例可能会危及生命。

多发性内分泌肿瘤的 2 种主要形式称为 1 型和 2 型。此 2 种类型经常因名称相似而混淆。 然而，1 型和 2 型的区别在于所涉及的基因、产生的激素类型以及特征性体征和症状。 

这些疾病大大增加甲状旁腺、垂体和胰腺等腺体中发生多种癌性和非癌性肿瘤的风险。 3 个主要内分泌腺（甲状旁腺、垂体和胰十二指肠）中的至少 2 个发现肿瘤，就会发生多发性内分泌肿瘤。 肿瘤也可以在内分泌腺以外的器官和组织发生。 如果肿瘤发生癌变，某些病例可能会危及生命。 此种疾病影响每 30,000 人中 1 人。 

尽管许多不同类型的产生激素肿瘤与多发性内分泌肿瘤相关，但甲状旁腺、垂体和胰腺的肿瘤在多发性内分泌肿瘤 1 型最常见。此处简要描述这 3 种内分泌器官与 MEN1 相关的过度活动 :

  1. 甲状旁腺过度活动（甲状旁腺功能亢进）是此种疾病最常见的征兆。 甲状旁腺功能亢进会破坏血液中钙正常平衡，从而导致肾结石、骨骼变薄（骨质疏松症）、高血压（高血压）、食欲不振、恶心、虚弱、疲劳和抑郁。

  2. 脑垂体肿瘤可表现为催乳素瘤，分泌过多的催乳素，抑制促性腺激素释放，导致睾丸激素等性激素减少。 MEN1 中的垂体瘤可能很大，并压迫邻近组织引起体征。

  3. 与 MEN-1 相关的胰腺肿瘤通常在朗格汉斯岛 (islets of Langerhans)的 β 细胞中形成，导致胰岛素过度分泌，导致低血糖症。 然而，在 MEN-1 中可能发生朗格汉斯胰岛的许多其他肿瘤。 其中 1 个涉及 α 细胞，导致胰高血糖素过度分泌，导致典型的高血糖三联征（高血糖症）、称为坏死性游走性红斑的皮疹和体重减轻。 胃泌素瘤会导致胃泌素分泌过多，从而导致胃产酸细胞（壁细胞）产酸过多，并导致系列后遗症，称为左林格-埃里森综合征 (Zollinger-Ellison syndrome)。 该综合征包括严重胃溃疡、腹痛、食欲不振、慢性腹泻、营养不良和随后的体重减轻。

治 疗

  1. 甲状旁腺肿瘤的治疗选择是开放性双侧探查，次全 (3/4) 或全甲状旁腺切除。 全甲状旁腺切除情况下可考虑自体植入。

  2. 恶性胰腺内分泌肿瘤通过手术和细胞毒性药物治疗。

  3. 垂体瘤通过手术或药物（泌乳素瘤）治疗。

中医辩证治疗

1. 肝气郁结证

    症状：情绪抑郁、胸闷善太息（经常叹气）、颈部肿块质软不痛等。

    治疗原则：疏肝解郁、理气消瘿。

2. 痰湿凝滞证

    症状：颈前肿胀、质地较硬、伴有头重脚轻、胸闷恶心等情况。

    治疗原则：化痰祛湿、软坚散结。

3. 气滞血瘀证

    症状：颈部肿块质地较硬或固定不易移动，伴有胸闷、情绪抑郁等症状。

    治疗原则：疏肝理气、活血化瘀。

4. 气血两虚兼瘀证

    症状：患者常感乏力倦怠、面色苍白、颈部肿块固定不移且质地偏硬。

    治疗原则：补益气血并活血化瘀。

5. 阴虚火旺证

    症状：此类型患者多见口干咽燥、心烦易怒、夜间盗汗等症候群。

    治疗原则：滋阴降火、养肝明目。

6. 脾虚痰盛证

    症状：脾胃虚弱，湿痰液淤堵。

    治疗原则：益气健脾。

7. 痰瘀互结证

    症状：痰浊使局部发生瘀血堵塞，若无法排除，易导致甲状腺结节增大。

    治疗原则：健脾化痰。

8. 肝肾不足证

    症状：颈肿伴头晕耳鸣、腰膝酸软等情况。

    治疗原则：滋补肝肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。