髓   母   细   胞   瘤

赵砚峰 2023/4/17 写于临泉

概 述

髓母细胞瘤是儿童常见的原发性脑肿瘤。起源于大脑背部和颅底、小脑或后颅窝。

大脑分为两个主要部分，上部较大的大脑和后部较小的小脑。被天幕膜隔开。因此，起源于小脑或幕下周围区域的肿瘤称为幕下肿瘤。

历史上，髓母细胞瘤归类为原始神经外胚层肿瘤 (PNET)，现在已知髓母细胞瘤不同于幕上 PNET，不再认为是类似疾病。

髓母细胞瘤是侵袭性、快速生长肿瘤，与多数脑瘤不同，通过脑脊液扩散，并经常转移到大脑和脊髓表面的不同部位。直到脊髓底部马尾的转移称为“滴状转移”。

5 岁、10 岁和 20 岁时，所有年龄组和组织学随访的累积相对存活率分别为 60%、52% 和 47%，其中儿童存活率优于成人。

症状和体征

症状和体征主要是由于第 4 脑室阻塞引起的继发性颅内压升高，确诊前，肿瘤通常出现 1-5 个月。患儿通常变得无精打采，反复呕吐，早上头痛，可导致胃肠疾病或偏头痛误诊。不久后，将出现步履蹒跚、躯干共济失调、频繁跌倒、复视、乳头水肿和第 6 颅神经麻痹。位置性眩晕和眼球震颤也很常见，面部感觉丧失或运动无力可能会出现。去脑症发作出现较晚。

转移到其他部位的神经外转移少见，一旦发生，即处于复发状态，更常见的是常规化疗之前。

发病机制

髓母细胞瘤通常发现于第 4 脑室附近，脑干和小脑之间。起源于大脑其他部位具有相似外观和特征的肿瘤与髓母细胞瘤不同。

尽管髓母细胞瘤认为起源于发育早期的未成熟细胞或胚胎细胞，但起源细胞取决于髓母细胞瘤的亚群。WNT 肿瘤起源于脑干下菱形唇，而 SHH 肿瘤起源于外颗粒层。

目前，髓母细胞瘤认为是由小脑干细胞引起，这些干细胞无法分裂和分化为正常细胞类型。即解释活检中的组织学变异。血管周围假性玫瑰花结和荷马-赖特假性玫瑰花结 Both perivascular pseudorosette and Homer Wright pseudorosette 形成是髓母细胞瘤的高度特征，多达一半的病例可见。可见典型玫瑰花结，中心管腔周围有肿瘤细胞。

过去，髓母细胞瘤是通过组织学分类，最近综合基因组研究表明，髓母细胞瘤由 4 种不同的分子和临床变体组成，分别称为 WNT/β-连环蛋白、Sonic Hedgehog、第 3 组和第 4 组。这些亚组，WNT患者预后良好，第 3 组患者预后不良。此外，亚群特异性选择性剪接进一步证实存在不同亚群，并强调亚群之间的转录异质性。Sonic Hedgehog 通路的扩增是最具特征性亚组，25% 的人类肿瘤在该通路中存在斑块、Sufu（融合同源物抑制因子）、平滑或其他基因突变。髓母细胞瘤也见于 Gorlin 综合征和 Turcot 综合征。在髓母细胞瘤患者发现 CTNNB1、PTCH1、MLL2、SMARCA4、DDX3X、CTD NEP1、KDM6A 和 TBR1 基因反复突变。一些髓母细胞瘤被破坏的其他通路包括 MYC、Notch、BMP 和 TGF-β 号通路。

诊 断

肿瘤 T1 和 T2 加权 MRI 独特，具有不均匀强化，典型位置邻近并延伸到第 4 脑室。 组织学，肿瘤实性，粉灰色，界限清楚。 肿瘤细胞多，有丝分裂活性高，细胞质少，易形成簇状和莲座状。

Chang 分期系统可用于诊断。

髓母细胞瘤的正确诊断可能需要排除非典型畸胎样横纹肌样瘤。

西式治疗

治疗从最大限度地手术切除肿瘤开始。整个神经轴和化学疗法中添加放射线可能增加无病生存率。证据表明，质子束照射降低辐射对耳蜗和心血管区的影响，并降低颅脑照射的认知迟发效应。此种组合可使 80% 以上的病例存活 5 年。结缔组织形成等促纤维增生特征的存在提供更好预后。如果患儿小于 3 岁，切除程度不充分，或者发生脑脊液、脊髓、幕上或全身扩散，则预后较差。放疗和化疗后的痴呆是治疗后 2-4 年出现的常见结果。放射治疗副作用可能包括认知障碍、精神疾病、骨骼生长迟缓、听力丧失和内分泌紊乱。可使用皮质类固醇或脑室腹腔分流来控制颅内压升高。

化 疗

化疗通常用作治疗的一部分。 截至 2013 年，获益证据尚不清楚。 使用几种不同的髓母细胞瘤化疗方案； 多数包括洛莫司汀、顺铂、卡铂、长春新碱或环磷酰胺组合。 较年轻患者（小于 3-4 岁），化疗可延迟或在某些情况下甚至可能消除对放疗的需求。 然而，化疗和放疗通常都有长期毒性作用，包括身体和认知发育延迟、第 2 次癌风险增加以及心脏病风险增加。

中医辩证治疗

1. 痰湿内阻证

    症状：头痛，恶心呕吐，痰鸣，咯白色黏痰，视力障碍，构音不良，舌强语謇，或口溢痰涎。舌质淡胖大，苔白腻，脉弦滑。

    治法：燥湿化痰。

2. 实火痰蕴证

    症状：头痛较甚，哭闹不安，恶心呕吐，痰多浓厚，不易咳出，喉间痰鸣，大便干结，小便黄赤，发热口渴。舌质红，苔黄腻，脉弦滑数。

    治法：泄火化痰。

3. 风痰阻络证

    症状：面瘫复视，眼球震颤，视物模糊，强迫头位，颈部抵抗，步态不稳，行走蹒跚，站立不稳，持物不稳，构音不良。舌质淡，苔白腻，脉滑濡数。

    治法：息风化痰。

4. 阴虚痰热证

    症状：头痛低热，烦躁不安，睡眠不佳，视力减退，咽中有痰，痰稠难出，乏力腿软，潮热盗汗。舌质红，苔薄少，脉弦细数。

    治法：滋阴化痰。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

260 个髓母细胞瘤基于阵列核型分析根据细胞遗传学特征得出以下临床亚组：

  ♦ 预后不良：6q 增益或 MYC 或 MYCN 扩增

  ♦ 预后中等：17q 或 i(17q) 增益，没有 6q 增益或 MYC 或 MYCN 放大

  ♦ 预后极佳：6q 和 17q 平衡或 6q 缺失

转录分析显示存在 4 个主要亚组（Wnt、Shh、第 3 组和第 4 组）：

  ♦ 预后非常好：WNT组，CTNNB1突变

  ♦ 预后良好，其他中等：SHH 组、PTCH1/SMO/SUFU 突变、GLI2 扩增或 MYCN 扩增

  ♦ 预后不良：第 3 组，MYC 扩增，光感受器/GABA 能基因表达

  ♦ 预后中等：第 4 组，神经元/谷氨酸能基因表达，CDK6 扩增，MYCN 扩增

生 存

所有年龄组和组织学随访的历史累积相对存活率在 5 年、10 年和 20 年分别为 60%、52% 和 47%。被诊断患有髓母细胞瘤或 PNET 的患者死亡的可能性是普通人群的 50 倍。最近基于人群 (SEER) 的 5 年相对生存率为 69%：儿童（1-9 岁）为 72%，成人（20 岁以上）为 67%。儿童的 20 年生存率为 51%。儿童和成人的生存情况不同，仅在诊断后第四年（在控制增加的背景死亡率后），成人的生存情况才比儿童差。在第四年之前，生存概率几乎相同。标准治疗的长期后遗症包括下丘脑-垂体和甲状腺功能障碍以及智力障碍。这些疗法造成的荷尔蒙和智力缺陷会对幸存者造成严重损害。

在目前的临床研究中，患者分为低风险、标准风险和高风险人群：

  ♦ 根据研究，低风险组（通常是 WNT 激活的）的治愈率高达 100%。因此，目前的努力正朝着降低治疗强度的方向发展，从而降低负面的长期后果，同时确认高治愈率。

  ♦ 在 HIT-SIOP PNET 4 研究中，来自几个欧洲国家的 340 名 4 至 21 岁的标准风险组儿童和青少年参与其中，5 年生存率在 85% 至 87% 之间，具体取决于随机化。约 78% 的患者 5 年未复发，因此被认为已治愈。复发后，预后很差。尽管进行了强化治疗，但 66 名患者中只有 4 名在复发 5 年后仍然存活。

  ♦ 美国的一项研究涉及 161 名 3 至 21 岁的高危患者。根据随机化，一半患者在放射期间每天额外接受卡铂。卡铂患者的 5 年生存率为 82%，未使用的患者为 68%。欧洲 SIOP PNET 5 研究目前正在进行中，将持续到 2024 年 4 月，其中试图确认标准风险组在辐照期间使用卡铂有希望的结果。 

流行病学

髓母细胞瘤每年影响不到每百万人中的 2 人，对儿童的影响是成人的 10 倍。髓母细胞瘤是继毛细胞星形细胞瘤之后儿童中第二常见的脑肿瘤，也是儿童中最常见的恶性脑肿瘤，占新诊断的 14.5% 脑肿瘤。在成人中，髓母细胞瘤很少见，占中枢神经系统恶性肿瘤的不到 2%。

儿童髓母细胞瘤新发病例的男性（62%）高于女性（38%），这一特征在成人中未见。髓母细胞瘤和其他 PNET 在年幼儿童中比年长儿童更普遍。 大约 40% 的髓母细胞瘤患者在 5 岁之前被诊断出来，31% 在 5 至 9 岁之间，18.3% 在 10 至 14 岁之间，12.7% 在 15 至 19 岁之间。