三   阴   乳   腺   癌

赵砚峰 2023/4/2 写于滁州

概 述

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是缺乏或显示低水平雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达和/或基因扩增（即肿瘤在所有三项测试中均为阴性，命名为三阴性）。三阴性有时用作基底样的替代术语。 

三阴性乳腺癌占所有乳腺癌病例的 15~20%，与其他乳腺癌相比，影响更多年轻女性或 BRCA1 基因突变的女性。三阴性乳腺癌包括非常异质的恶性肿瘤。 三阴性乳腺癌是最具挑战性的乳腺癌类型。 用于其他乳腺癌的激素疗法对三阴性乳腺癌无效。早期阶段，通常通过手术、放疗和化疗治疗。无法手术或肿瘤已从最初的局部区域扩散的后期阶段，治疗仅限于化疗，某些情况下还需要进一步靶向治疗。 

三阴性乳腺癌的复发模式与激素阳性乳腺癌非常不同，前 3~5 年的复发风险要高得多，之后会急剧下降并大大低于激素阳性乳腺癌。

危险因素

三阴乳腺癌的总体比例在所有年龄组中非常相似。 年轻女性患基础或 BRCA 相关三阴乳腺癌的比例较高，老年女性患大汗腺、正常样和罕见亚型（包括神经内分泌三阴乳腺癌）的比例较高。 

美国的一项研究表明，年轻女性，非洲裔美国人和西班牙裔女性患 三阴乳腺癌的风险更高，非洲裔美国人的预后比其他种族更差。 

三阴性乳腺癌的已知风险因素是种系突变。 这些是传递给后代的可遗传谱系中的变化。 由于对乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的高倾向性，BRCA1 和 BRCA2 基因确定为三阴性的高风险。19p13.1 和 MDM4 基因座的变化或突变也与三阴性乳腺癌有关，但与其他形式的乳腺癌无关。 因此，三阴性肿瘤可以通过常见和罕见种系改变的独特模式与其他乳腺癌亚型区分。 

2009年，一项针对187名三阴性乳腺癌患者的病例对照研究表明，与使用口服避孕药不足一年或从未使用过口服避孕药的女性相比，使用口服避孕药 1 年以上的女性患三阴性乳腺癌症的风险增加 2.5倍。使用口服避孕药超过 1 年的 40 岁或 40 岁以下女性患三阴性乳腺癌症的风险增加为 4.2 倍，41~45岁女性的风险没有增加。此外，随着口服避孕药使用时间延长，三阴性乳腺癌的风险增加。

分 类

乳腺癌分类用于评估肿瘤以决定治疗和预后。 可以使用分子、免疫组织化学和临床特征分类。重要的分类类型是受体状态，因为它可以识别那些具有特定靶向治疗的肿瘤。 传统上，使用免疫组化将乳腺癌肿瘤分类为 4 种类型：

  ♦ 雌激素受体阳性

  ♦ 孕激素受体阳性

  ♦ HER2 过表达阳性

  ♦ 三阴性

有针对雌激素和孕激素受体肿瘤以及最近的 HER2 受体肿瘤的靶向治疗，但没有针对整个三阴乳腺癌的靶向治疗。 激素受体阳性的阈值水平在 2010 年发生变化，现在要求在肿瘤样本中发现超过 1% 的阳性肿瘤细胞核。 

用于对乳腺癌进行分类的新技术基于肿瘤中的基因表达，将乳腺癌分为：

  ♦ 管腔 A (HR+/HER2-) 68%

  ♦ 管腔 B (HR+/HER2+) 10%

  ♦ HER2 过表达 (HR-/HER2+) 4%

  ♦ 基底样 (HR-/HER2-) 10%

有 7% 的未知亚型。 HR 表示激素受体，+/- 表示状态是阳性还是阴性。 

基底样亚型与三阴乳腺癌有许多重叠特征，除受体阴性外，基底细胞角蛋白表达增加。85% 的基底样肿瘤是三阴乳腺癌。 

亚型用于尝试定义更好的治疗或更准确的预后。 然而，三阴乳腺癌亚型没有标准分类。尽管三阴乳腺癌有多种不同的亚型，这些亚型可能会根据它们的确定方式而有所不同，但迄今为止，尽管可能有额外的靶向治疗，但该疾病仍然统一采用化学治疗。三阴乳腺癌流行的亚型分类之一是：

  ♦ 基底样 1 (BL1) 35%

  ♦ 基底样 2 (BL2) 22%

  ♦ 间质 (M) 25%

  ♦ 管腔雄激素受体 (LAR) 16%

三阴乳腺癌多为无特殊类型的浸润癌。 以下较罕见的乳腺肿瘤为 三阴乳腺癌的比例较高：

  ♦ 腺样囊性癌 78.2% 是三阴乳腺癌

  ♦ 化生 76.2% 是三阴乳腺癌

  ♦ 髓样癌 60.5% 是三阴乳腺癌

  ♦ 大汗腺腺癌 56.7% 是三阴乳腺癌

  ♦ 炎性癌 25.9% 是三阴乳腺癌

西式治疗

早期病变

标准治疗是手术辅助化疗和放疗。

手术主要用于早期病变，可以是乳房肿瘤切除术或乳房切除术。 研究发现，对于三阴乳腺癌患者，乳房肿瘤切除术和放疗的总生存率与乳房切除术相同或更高。

新辅助化疗（手术前）经常用于三阴性乳腺癌，因为它们更容易接受含铂方案，从而提高保乳手术率。 通过评估对此种化疗形式的反应，可以获得有关特定肿瘤个体反应性的重要细节。 然而，乳房保护方面的改善仅为 10~15%，个人反应的线索最终证明可以改善结果。

早期三阴乳腺癌通常对化疗敏感，并可导致病理完全缓解 (pCR)，即 在乳房或淋巴结中没有可检测到的癌细胞。尽管这并不总能转化为总体生存率。

用于治疗早期肿瘤的化疗有：

  ♦ 蒽环类

  ♦ 碱化剂如顺铂和卡铂。 这些对 BRCA 阳性病例特别有效。 当存在导致细胞死亡的 BRCA 缺陷时，这些试剂会导致无法修复的 DNA 损伤。

  ♦ 紫杉烷

晚期病变

晚期病变称为转移性三阴乳腺癌 (m三阴乳腺癌)。

治疗取决于肿瘤检测程序性死亡细胞配体 1 (PD-L1) 蛋白或 BRCA 基因突变是否呈阳性。 也称为免疫疗法，癌细胞上存在的 PD-L1 与人体自身免疫杀伤 T 细胞上的相关 PD-1 受体配对，可防止 T 细胞进一步攻击癌细胞。 通过阻断这些受体，T 细胞可以攻击癌细胞和健康细胞。

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 推荐以下治疗转移性三阴乳腺癌的方法：

  ♦ 三阴乳腺癌 PD-L1 +：一线：提供化疗 + 免疫检查点抑制剂

  ♦ 三阴乳腺癌 PD-L1 -：一线：单药化疗； 三线：sacituzumab govitecan

  ♦ 三阴乳腺癌 BRCA +：先前接受过新辅助、辅助或转移性疾病化疗的患者应该接受 PARP 抑制剂 (奥拉帕利) 治疗，而不是化疗。

Sacituzumab govitecan (Trodelvy ) 是与 SN-38 相关联的抗 Trop-2 抗体，由 Immunomedics Inc.（现为 Gilead Sciences）开发。于 2020 年 4 月 22 日获得 FDA 批准用于治疗转移性三阴乳腺癌。Sacituzumab govitecan 此前已获得 FDA 的优先审查、突破性疗法和快速通道指定。

中医辩证治疗

1. 肝郁气滞证

    症状：乳房胀痛、情绪抑郁、胸闷胁痛。

    治则：疏肝理气、活血化瘀。

2. 气血两虚证

    症状：乏力、面色苍白、心悸气短。

    治则：补气养血、健脾益肾。

3. 痰瘀互结证

    症状：乳房肿块坚硬、舌质紫暗、脉涩。

    治则：活血化瘀、软坚散结。

4. 热毒蕴结证

    症状：局部红肿热痛、口干口苦、便秘。

    治则：清热解毒、消肿散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

与其他乳腺癌相比，三阴乳腺癌在治疗后的头 5 年内更有可能复发。 然而，5 年后复发的几率远低于其他乳腺癌。复发的风险在诊断后 3 年达到峰值，此后降低。

肿瘤存活率通常基于 5 年，即与未患乳腺癌的女性相比的存活率，且基于肿瘤首次诊断时的阶段。 如果肿瘤在治疗后复发，则这些统计数据不适用。

约 25% 的局部疾病患者会因远处转移而复发，也称为 IV 期。转移诊断的中位生存期约为 12 个月。三阴乳腺癌的转移不同于其他乳腺癌，倾向于扩散到脑和其他器官，如肺和肝，扩散到骨的趋势较小。