妊 娠 滋 养 细 胞 病   葡 萄 胎

赵砚峰 2023/3/31 写于滁州

概 述

妊娠滋养细胞疾病 (GTD) 是用于与妊娠相关肿瘤的术语。这些肿瘤罕见，出现在子宫内的细胞开始不受控制地增殖。形成妊娠滋养细胞肿瘤的细胞被称为滋养细胞，来自怀孕期间生长形成胎盘的组织。

有几种不同类型的妊娠滋养细胞疾病。葡萄胎也称为葡萄胎妊娠，是最常见且通常是良性。有时可能发展成侵袭性葡萄胎，或者更罕见地发展成绒毛膜癌。绒毛膜癌可能迅速扩散，但对化疗敏感，预后良好。滋养细胞对细胞生物学家特别感兴趣，因为与肿瘤一样可侵入组织（子宫），但与恶性肿瘤不同，通常“知道”何时停止。

妊娠滋养细胞疾病可以类似怀孕，因为子宫可能含有胎儿组织，尽管异常。该组织可能以与正常妊娠相同的速度生长，并产生绒毛膜促性腺激素，用于监测胎儿健康的激素。

虽然妊娠滋养细胞疾病主要影响育龄妇女，但绝经后妇女可能很少发生。

类 型

妊娠滋养细胞疾病是 5 种密切相关肿瘤（1 种良性肿瘤和 4 种恶性肿瘤）的通用名称：

  ♦ 良性肿瘤

     ◇ 葡萄胎

首先受精卵植入子宫，但胎儿周围的一些细胞（绒毛膜绒毛）发育不正常。 怀孕不可行，正常怀孕过程变成良性肿瘤。 葡萄胎有 2 种亚型：完全葡萄胎和部分葡萄胎。

  ♦ 4 种恶性肿瘤

     ◇ 侵袭性葡萄胎 Invasive mole

     ◇ 绒 癌 Choriocarcinoma

     ◇ 胎盘部位滋养细胞肿瘤 Placental site trophoblastic tumour

     ◇ 上皮样滋养细胞肿瘤 Epithelioid trophoblastic tumour

所有 5 种密切相关的肿瘤都在胎盘发生。 所有 5 种肿瘤均起源于在胎儿早期发育中形成囊胚外层的滋养层细胞。正常妊娠，滋养层有助于受精卵植入子宫壁。 但 GTD 发育成肿瘤细胞。

原 因

两个主要风险因素增加患妊娠滋养细胞疾病的可能性：1) 女性年龄在 20 岁以下或 35 岁以上，以及 2) 既往妊娠滋养细胞疾病。尽管葡萄胎妊娠影响所有年龄段的女性，但 16 岁以下和 45 岁以上的女性发生葡萄胎妊娠的风险增加。来自亚洲/亚洲种族是重要的风险因素。

葡萄胎是胎盘发育过度的异常受孕。受孕发生，但胎盘组织生长非常快，而不是支持胎儿生长。

由于母体卵子没有功能性 DNA，完全性葡萄胎没有胎儿组织和母体 DNA。最常见的是，单个精子复制并使空卵受精。不太常见的是，2 个独立精子使 1 个空卵子受精（分散受精）。部分葡萄胎有胎儿或胎儿细胞。起源于 3 倍体，包含 1 组母本单倍体基因和 2 组父本单倍体基因。几乎总是发生在正常卵子的分散受精之后。恶性形式的妊娠滋养细胞疾病罕见。约 50% 的恶性妊娠滋养细胞疾病是由葡萄胎发展而来。

诊 断

妊娠滋养细胞疾病病例可以通过怀孕期间进行的常规检查诊断，例如血液检查和超声波检查，或者通过流产或流产后进行的检查来诊断。阴道出血、子宫增大、盆腔疼痛或不适以及呕吐过多（呕吐）是妊娠滋养细胞疾病最常见的症状。但妊娠滋养细胞疾病也会导致血清 hCG（人绒毛膜促性腺激素）升高。由于妊娠是迄今为止血清 hCG 升高的最常见原因，临床医生通常首先怀疑妊娠有并发症。然而，在妊娠滋养细胞疾病中，hCG 的 β 亚基（β hCG）也总是升高。因此，如果临床怀疑 妊娠滋养细胞疾病，还需测量血清 β hCG。

妊娠滋养细胞疾病的初步临床诊断应在组织学上得到证实，这可以在葡萄胎妇女的妊娠排空后进行（见下文治疗）。 然而，恶性妊娠滋养细胞疾病是高度血管化的。如果临床上怀疑恶性妊娠滋养细胞疾病，禁忌活检，因为活检可能会导致危及生命的出血。

任何怀孕后持续异常阴道出血的妇女，以及任何怀孕后出现急性呼吸道或神经系统症状的妇女，也应接受 hCG 检测，因为这些可能是迄今为止未确诊的妊娠滋养细胞疾病的迹象。

一些患者可能会出现一些甲状腺功能亢进的体征和症状，以及甲状腺激素水平升高。所提出的机制是将 hCG 与 TSH 受体结合，并像 TSH 一样微弱地发挥作用。

鉴别诊断

  ♦ 这些不是妊娠滋养细胞疾病，也不是肿瘤：

     ◇ 夸张的胎盘部位

     ◇ 胎盘部位结节

两者均由中间滋养层组成，但它们的形态特征和临床表现可能存在显着差异。

胎盘部位过大是一种良性、非癌性病变，植入部位的中间滋养细胞数量增加，这些细胞浸润子宫内膜和下方的子宫肌层。 正常妊娠或流产后可能会出现胎盘部位过大。 无需特殊治疗或随访。

胎盘部位结节是绒毛膜型中间滋养层病变，通常很小。 40% 至 50% 的胎盘部位结节位于子宫颈内。 它们几乎总是手术后的偶然发现。 无需特殊治疗或随访。

西式治疗

葡萄胎的治疗包括排空妊娠。疏散会导致症状缓解，也可以防止以后的并发症。吸引刮宫是首选疏散方法。如果女性患者不希望再次怀孕，则可以选择子宫切除术。葡萄胎也已成功地用全身（静脉内）甲氨蝶呤治疗。

侵袭性葡萄胎或绒毛膜癌的治疗通常相同。两者通常都接受化疗。甲氨蝶呤和放线菌素是妊娠滋养细胞疾病中使用的化疗药物。在患有低风险妊娠滋养细胞肿瘤的妇女，一项综述发现，放线菌素 D 作为治疗方法可能比甲氨蝶呤更有效，且更有可能在第一时间实现治愈。只有少数患有妊娠滋养细胞疾病的女性患有转移性妊娠滋养细胞疾病预后不良。他们的治疗通常包括化疗。放射治疗也可以用于肿瘤已经扩散的地方，例如脑。

建议接受化疗的女性在完成治疗后一年内不要怀孕。这些女性也可能更年期提前。据英国皇家妇产科学院估计，接受单药化疗的女性绝经年龄提前一年，接受多药化疗的女性则提前 3 年。

中医辩证治疗

1. 血瘀证

    症状：子宫增大，无胎动、无胎心搏动。皮肤出现瘀斑，舌紫暗。

    治法：活血化瘀。

2. 湿热证

    症状：子宫增大，无胎动、无胎心搏动。小便异常：尿频、尿急、尿痛，小便黄赤混浊。

    治法：清热解毒、利湿通淋。

3. 气血亏虚证

    症状：头晕目眩、心悸失眠、面色无华（苍白或暗黄）、唇甲色淡。

    治法：益气养血。

4. 肝郁气滞证

    症状：胸闷、胁肋胀痛，疼痛部位不固定，随情绪波动加重。

    治法：疏肝理气。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

随 访

所有患有妊娠滋养细胞疾病的女性都必须进行随访，因为疾病可能持续存在，或者因为某些具有某些危险因素的女性即使在治疗后仍有发生恶性子宫浸润或恶性转移性疾病的风险。

在整个随访期间使用可靠的避孕方法非常重要，因为当时强烈建议患者不要怀孕。如果在随访期间没有使用可靠的避孕方法，临床医生最初可能不清楚 hCG 水平升高是由患者再次怀孕还是由持续存在的妊娠滋养细胞疾病引起。

在患有恶性妊娠滋养细胞疾病的女性中，hCG 浓度保持不变（高原）或升高。非葡萄胎妊娠后血清 hCG 水平持续升高（即正常妊娠，或早产，或异位妊娠[怀孕发生在错误的地方，通常在输卵管中]，或流产）总是表明持续性妊娠滋养细胞疾病（非常常见）由于绒毛膜癌或胎盘部位滋养细胞肿瘤），但这并不常见，因为治疗大多是成功的。

在极少数情况下，以前的妊娠滋养细胞疾病可能会在随后的怀孕后重新激活，即使在几年后也是如此。因此，对于所有曾有过妊娠滋养细胞疾病的女性（在任何后续妊娠结束后 6 周和 10 周），也应在任何后续妊娠后进行 hCG 检测。

预 后

患有葡萄胎的女性预后良好。 患有恶性妊娠滋养细胞疾病的女性通常预后非常好。

例如，绒毛膜癌是一种不常见但几乎总是可以治愈的癌症。 绒毛膜癌虽然是一种高度恶性的肿瘤，是一种危及生命的疾病，但它对化疗非常敏感。 几乎所有患有非转移性疾病的女性都被治愈并保留了生育能力； 早期转移性（扩散）癌症患者的预后也非常好，但可能会失去生育能力。 子宫切除术（手术切除子宫）也可以提供给 > 40 岁或绝育不是障碍的患者。 只有少数患有妊娠滋养细胞疾病的女性预后不良，例如 某些形式的 IV 期 GTN。 使用 FIGO 分期系统。 

及时发现恶性妊娠滋养细胞疾病非常重要。 在西方国家，对患有葡萄胎妊娠的妇女进行仔细跟踪； 例如，在英国，所有有过葡萄胎妊娠的妇女都在国家滋养层筛查中心登记。 发展中国家也在朝着这个方向努力，这些国家在绒癌的早期发现方面取得了进步，从而显着降低了发展中国家的死亡率。

再次怀孕

多数患有妊娠滋养细胞疾病的女性可以再次怀孕并再次生育。 进一步葡萄胎妊娠的风险很低。 葡萄胎妊娠后怀孕的女性，超过 98% 不会再长出葡萄胎或增加并发症风险。

过去，人们认为在妊娠滋养细胞疾病后不要立即怀孕很重要。 专家建议在 hCG 水平恢复正常后等待 6 个月。 最近，这一观点受到质疑。 新的医学数据表明，约 97% 的葡萄胎患者 hCG 水平恢复正常后可显著缩短等待时间。

重复妊娠滋养细胞疾病的风险

重复妊娠滋养细胞疾病的风险约为 100 分之一，普通人群的风险约为 1000 分之一。 尤其是 hCG 水平仍然显著升高者，有发生重复妊娠滋养细胞疾病的风险。

持续性滋养细胞疾病

“持续性滋养细胞疾病”（PTD）一词用于治疗葡萄胎妊娠后，一些葡萄胎组织留下并再次开始长成肿瘤。 虽然 PTD 可以像恶性肿瘤一样在体内扩散，但总体治愈率接近100%。

多数患者 PTD 的治疗包括化疗。 只有约 10% 的 PTD 患者可以通过第 2 次刮宫成功治疗。

妊娠滋养细胞疾病与正常胎儿共存，也称为“双胎妊娠”

罕见的情况下，妊娠滋养细胞疾病可以与正常胎儿共存，称为“双胎妊娠”。 这些病例只能由经验丰富的诊所在与患者广泛协商后处理。 因为有成功的足月分娩可能。如果母亲愿意，应在适当咨询后允许怀孕。 获得健康婴儿的概率约为 40%，但存在并发症风险，例如 肺栓塞和先兆子痫。 与过去仅患有妊娠滋养细胞疾病的女性相比，这样的双胞胎妊娠后发生持续性妊娠滋养细胞疾病的风险并没有增加。

少数妊娠滋养细胞疾病与正常妊娠同时存在，只是正常分娩后偶然发现。

流行病学

总的来说，妊娠滋养细胞疾病是罕见病。然而，全球不同地区的妊娠滋养细胞疾病发病率差异很大。报告的葡萄胎发病率范围为每 100,000 例妊娠 23 至 1299 例。 妊娠滋养细胞疾病恶性形式的发病率要低得多，仅为葡萄胎发病率的10%左右。欧洲和北美报道的妊娠滋养细胞疾病发病率明显低于亚洲和南美报道的妊娠滋养细胞疾病发病率。造成这种巨大地理差异的一个原因是世界不同地区健康饮食的差异（例如，胡萝卜素缺乏症）。

然而，罕见病（如妊娠滋养细胞疾病）的发病率难以衡量，因为罕见病的流行病学数据有限。并非所有病例都会被报告，有些病例不会得到承认。此外，在妊娠滋养细胞疾病中，这尤其困难，因为需要知道总人口中的所有妊娠事件。然而，在一些报告中，在家中或医院外发生的估计出生人数似乎很可能被夸大了。