男   性   不   育

赵砚峰 2023/3/18 写于滁州

概 述

男性不育指性成熟男性无法使有生育能力的女性怀孕。人类占不孕症的 40~50%。影响约 7% 的男性。男性不育通常是由于精液不足所致，精液质量用作衡量男性生育力的指标。最近，正在开发检查细胞内精子成分的高级精子分析。

年龄因素

随着年龄增长，精子浓度会降低：20 多岁和 30 多岁的男性，90% 的曲细精管中含有精子细胞，40 多岁和 50 多岁的男性，50% 的曲细精管中含有精子细胞，80岁以上男性的曲精管中只有 10% 含有精子。一项由 11,548 名经 DNA 亲子鉴定确认为亲生父亲的随机国际样本中，发现最年长的父亲在孩子出生时已 66 岁； 该年龄段左右的 DNA 确认亲子鉴定与 DNA 拒绝亲子鉴定的比率与 65~66 岁以上男性普遍不育的概念一致。

原 因

与男性不育有关的因素包括：

免疫性不育

认为抗精子抗体 (ASA) 是约 10~30% 不育夫妇的不孕原因。ASA 产生针对精子表面抗原，可干扰精子运动和通过女性生殖道运输，抑制获能和顶体反应，损害受精，影响着床过程，损害胚胎生长发育。 男性抗精子抗体形成的风险因素包括血睾屏障破坏、外伤和手术、睾丸炎、精索静脉曲张、感染、前列腺炎、睾丸癌、免疫抑制失效以及与男性进行无保护肛交或口交。

遗传学

染色体异常和基因突变占所有男性不育病例的近 10-15%。

克兰费尔特综合征

不育症最常见的原因之一是克兰费尔特综合征，每 500~1000 名新生儿中就有 1 人受到影响。该综合征是由于细胞分裂过程中不分离错误在配子形成过程中发生的染色体缺陷。 导致男性睾丸小，从而减少睾丸激素和精子生成量。患有此种综合症的男性携带 1 条额外的 X 染色体 (XXY)，意味着他们有 47 条染色体，而每个细胞中的正常染色体为 46 条。 此额外染色体直接影响出生前和青春期的性发育。该综合征的 1 种变体是个体中的某些细胞具有额外 X 染色体而其他细胞没有，称为马赛克克兰费尔特综合征 (mosaic Klinefelter syndrome)。 男性体内睾丸激素减少通常导致活精子产量总体下降，从而迫使他们求助于生育治疗生育。

Y 染色体缺失

Y 染色体不育是男性不育的直接原因，影响精子产生，约每 2000 名男性中有 1 人发生。通常，受影响的男性没有症状，但他们的睾丸可能较小。 患有此种疾病的男性可能会出现无精子症（无精子产生）、少精子症（少量精子产生），或者他们可能产生异常形状的精子（畸形精子症）。此种不育症发生在男性配子发育期间。正常健康男性同时具有 X 和 Y 染色体，受影响男性在 Y 染色体上有遗传缺失。 这些缺失会影响对精子发生至关重要的蛋白质生成。 研究表明，此是遗传特征； 如果男性的父亲也表现出 Y 染色体缺失，那么此种特征将被遗传。这些个体因此是 “Y 连锁”。 女儿不受影响，且由于缺少 Y 染色体而不能成为携带者。

其 他

  ♦ 12-49 岁年龄组（父亲年龄效应）

  ♦ 非整倍体，染色体数量异常

  ♦ 中心粒

  ♦ 肿瘤，例如 精原细胞瘤

  ♦ 特发性失败

  ♦ 隐睾症

  ♦ 创伤

  ♦ 鞘膜积液，特别是睾丸鞘膜积液

  ♦ 成人垂体功能减退症和儿童垂体功能减退症未经治疗（导致生长激素缺乏和成比例的侏儒症。）腮腺炎

  ♦ 疟疾

  ♦ 睾丸癌

  ♦ USP26 在某些情况下存在缺陷

  ♦ 影响卵子穿透的顶体缺陷

  ♦ 特发性少精子症—原因不明的精子缺陷占男性不育症的 30%。

睾丸前原因

睾丸前原因指阻碍睾丸充分支持的情况，包括荷尔蒙支持不良和一般健康状况不佳，包括：

  ♦ 精索静脉曲张。精索静脉曲张是睾丸静脉肿胀。

  ♦ 存在于 15% 的正常男性和约 40% 的不育男性。

  ♦ 存在于高达 35% 的原发性不孕症和 69-81% 的继发性不孕症。

各种原因引起的低促性腺激素性腺功能减退症：

  ♦ 肥胖会增加低促性腺激素性腺功能减退症的风险。动物模型表明，肥胖导致下丘脑中的瘦素不敏感，导致 Kiss1 表达降低，进而改变促性腺激素释放激素 (GnRH) 释放。

  ♦ 未确诊和未治疗的乳糜泻 (CD)。 乳糜泻男性可能患有可逆性不育症。 然而，即使没有胃肠道症状，乳糜泻也可出现数种非胃肠道症状，几乎可累及任何器官系统。 因此可能漏诊，导致长期并发症的风险。男性乳糜泻降低精液质量并导致不成熟第二性征、性腺功能减退和高泌乳素血症，从而导致阳痿和性欲减退提供无谷蛋白饮食和纠正膳食元素不足可恢复生育能力。不育症的有效评估很可能最好包括对男性和女性潜在乳糜泻的评估。

  ♦ 酒精

  ♦ 剧烈骑行（骑自行车，骑马）

  ♦ 药物，包括影响精子发生的药物，如化疗、氟西汀、合成代谢类固醇、西咪替丁、螺内酯；降低 FSH 水平的药物，例如苯妥英钠； 降低精子活力的药物，如柳氮磺吡啶和呋喃妥因

  ♦ 遗传异常，例如罗伯逊易位 (Robertsonian translocation)

  ♦ 吸烟  越来越多的证据表明，吸烟的有害产品可能会损害睾丸并杀死精子，对男性生育能力的影响尚不清楚。一些政府要求制造商在包装上贴上警告。 吸烟会增加镉摄入量，因为烟草植物会吸收此种金属。 镉在化学上与锌相似，可以替代 DNA 聚合酶中的锌，后者在精子生成中起着关键作用。 DNA 聚合酶中的锌被镉取代可能对睾丸特别有害。

  ♦ DNA 损伤  编码用于 DNA 错配修复酶的基因常见遗传变异与精子 DNA 损伤和男性不育的风险增加有关。随着男性年龄增长，精液质量持续下降，此种下降似乎是由于 DNA 损伤。损伤表现为 DNA 片段化和暴露于热或酸时对变性的敏感性增加，是体细胞凋亡的特征。这些发现表明，DNA 损伤是导致男性不育的重要因素。

  ♦ 表观遗传  最近记录的越来越多的证据表明，精子 DNA 甲基化异常与精液参数异常和男性不育有关。直到最近，科学家们还认为表观遗传标记只影响个体，不会因为不改变 DNA 而遗传下去。新的研究表明，改变个体表观遗传标记的环境因素可以在他们的孙辈身上看到，其中一项研究通过老鼠和生育干扰物证明此点。另一项研究饲养暴露于内分泌干扰物的大鼠，观察直至 F5 代的影响，包括精子活力下降和精子数量下降。研究表明，即使不改变 DNA，影响生育能力的环境因素也可以影响几代人。

睾丸后原因

由于睾丸精子产生后影响男性生殖系统的情况，睾丸后因素会降低男性生育能力，包括生殖道缺陷以及射精问题：

  ♦ 输精管阻塞

  ♦ 缺乏输精管，通常与囊性纤维化的遗传标记有关感染，例如 前列腺炎、男性附属腺感染

  ♦ 逆行射精

  ♦ 射精管阻塞

  ♦ 尿道下裂

  ♦ 阳痿

诊断评估

不孕症的诊断始于医生、医生助理或执业护士的病史和体检。 通常需要进行 2 次单独精液分析。 提供者可能会要求验血以寻找激素失衡、医疗状况或遗传问题。

病 史

  ♦ 病史包括先前睾丸或阴茎损伤（扭转、隐睾、外伤）、感染（腮腺炎睾丸炎、附睾炎）、环境因素、过热、辐射、药物和药物使用（合成代谢类固醇、选择性血清素再摄取抑制剂、酒精、吸烟 )、性习惯、性交频率和时间、润滑剂的使用以及每个伴侣以前的生育经历都很重要。 性欲减退和头痛或视力障碍可能表明垂体瘤。 

  ♦ 过去的医疗或手术史可能显示甲状腺或肝疾病（精子发生异常）、糖尿病性神经病变（逆行射精）、根治性盆腔或腹膜后手术（继发于交感神经损伤的遗精症）或疝修补术（输精管损伤） 或睾丸血液供应）。 

  ♦ 家族史可能揭示遗传问题。

身体检查

通常，患者完全脱去衣服并穿长袍。 医师、医师助理或执业护士将对阴茎、阴囊、睾丸、输精管、精索、射精管、尿道、膀胱、肛门和直肠彻底检查。 睾丸计可以测量睾丸体积，睾丸体积又与精子和荷尔蒙参数密切相关。阴囊体检可以发现精索静脉曲张，检测和手术矫正精索静脉曲张对精子参数或整体男性生育能力的影响存在争议。

精子样本

精液样本获取：

精液样本采集是精子谱的第一步。 获取精液样本的最佳禁欲时间为 2~7 天。 获取精液样本的第 1 种方式是通过手淫，且最好在同 1 家诊所获取，这样可以避免运输过程中的温度变化，对某些精子致命。 

单次精液样本不能确定疾病诊断，因此必须对 2 个不同样本分析，间隔时间为 7 天~3 个月，因为精子的产生是循环过程。谨慎询问样本可能损失，可能掩盖精子谱的真实结果。 

为获取样本，直接放入无菌塑料容器，通常不超过检查前 1 小时。 不应使用常规防腐剂，因为含有润滑剂或杀精剂等化学物质，可能会损坏样品。 如果一定要使用防腐剂，对于宗教伦理中禁止手淫的，使用有孔防腐剂。 截瘫者，可使用机械工具或电射精。 

由于以下几个原因，不能通过性交中断获得样本：

  ♦ 射精的一部分可能会丢失。

  ♦ 可能会发生细菌污染。

  ♦ 酸性阴道 pH 值可能对精子活力有害。

使用患者身份、日期、时间、禁欲天数以及其他需要知道的数据正确标记样本接收者也非常重要。

测量精液样本的体积（必须超过 1.5 毫升）、精子细胞总数的大致数量、精子活力/向前发展以及具有正常形态的精子百分比。 可能有高精症（高容量超过 6 毫升）或低精子症（低容量小于 0.5 毫升）。 这是最常见的生育力测试类型。精液缺乏通常标记如下：

  ♦ 少精子症  精液中精子数量减少

  ♦ 无精液症  完全缺乏精液

  ♦ 精液不足  精液体积减少

  ♦ 无精子症  精液中没有精子细胞

  ♦ 畸精症  形态异常的精子增多

  ♦ 弱精子症  精子活力降低

  ♦ 死精子症  精液中的所有精子都死亡

  ♦ 白精症  精液中白细胞含量高

  ♦ 正常精子症  这是精液分析的结果，显示世界卫生组织所有精液参数的正常值，但仍有可能不育。 也称为不明原因不育症

这些也有各种组合，例如畸形弱精子症，精子形态和活力降低。 精子数量低通常与精子活力下降和异常形态增加有关，因此术语 “少弱畸形精子症” 或 “少精子症” 可以用作包罗万象。

特别获取

  ♦ 心理抑制

    ♢ 心理治疗

    ♢ 药物刺激

    ♢ 经皮穿刺直接从附睾、睾丸等处获取的精子

  ♦ 神经损伤

    ♢ 振动刺激

    ♢ 电刺激

  ♦ 逆行射精

这种类型的射精发生在前列腺有缺陷者，因此样本不会射到外面而是射到膀胱。 因此，在那种情况下，必须做的是获取样本：

    ♢ 摄入碳酸氢盐，约 25 克，在获取样本的前一天晚上和早上。 这将中和酸性尿液并将其变为碱性，接近精液的 pH 值，因此精子可以存活。

    ♢ 在手淫之前，必须排尿以排空膀胱，采集为第 1 样本。

    ♢ 受试者必须自慰和射精，然后获取新的带有射精的尿液样本，作为第 2 样本。

    ♢ 必须获得下次尿液，即第 2 次尿液，用于潜在射精分数，将存储在第 3 个样本。 这可能包含最重要的部分。

血液样本

常见的激素测试包括 FSH 和睾酮水平测定。 血样可以揭示不育的遗传原因，例如克兰费尔特综合征 、Y 染色体微缺失或囊性纤维化。

超声成像

怀疑患有某些特定疾病时，阴囊超声检查很有用。 可以检测到睾丸发育不全，通常与精子发生受损和睾丸癌风险增加有关。阴囊超声检查也可检测出提示恶性肿瘤的睾丸病变。 睾丸血管化减少是睾丸扭转的特征，附睾睾丸炎或某些恶性疾病如淋巴瘤和白血病中经常观察到充血。多普勒超声可用于评估精索静脉曲张静脉回流，触诊不可靠或检测手术后复发或持续存在时，尽管检测和手术矫正对精子参数和总体生育能力的影响存在争议。 

附睾头部或尾部扩张提示男性生殖道阻塞或炎症。此种异常与精子参数异常有关，附睾结构异常也是如此。阴囊和经直肠超声检查 (TRUS) 可用于检测单侧或双侧先天性输精管缺如 (CBAVD)，可能与附睾、精囊或肾的异常或发育不全有关，并表明需要睾丸精子提取 。经直肠超声检查在评估由梗阻引起的无精子症以及检测远端 CBAVD 或与射精管梗阻相关的异常方面起着关键作用，例如导管本身的异常、前列腺正中囊肿（表明需要囊肿抽吸），或 精囊受损而变大或变空。

低渗试验

检查精子的质膜是否正常工作或是否受损。 为此，将精子置于低渗培养基（低盐）中，这会导致细胞渗透压失衡，导致培养基进入精子内部并使其膨胀。 如果精子膜受损，将无法发挥作用，因此无法进行受精。 

精子 FISH

检查精子是否有一组正常染色体。提供有关雄性精液质量的重要信息。 通过荧光 DNA 探针标记精子的特定染色体。 指示精子 FISH 的一些情况如下：核型改变。改变精液谱，特别是在浓度低或严重形态问题情况下。 接受化疗或放疗者。 不明原因反复流产的夫妇。 应用辅助生殖技术后多次植入失败。生育过染色体异常的孩子的夫妇。 高龄。

预 防

避免男性不育而建议或提出的策略包括：

  ♦ 避免吸烟，吸烟损害精子 DNA

  ♦ 避免大量使用大麻和酒精。

  ♦ 避免睾丸过热。

  ♦ 保持性交活动最佳频率：日常性交活动可能会降低精子数量，精子活力可能会因性交活动太少（禁欲 10~14 天或更长时间）而受到抑制。

  ♦ 棒球、足球、板球、长曲棍球、曲棍球、垒球、彩弹射击、牛仔竞技、摩托车越野赛、摔跤、足球、空手道或其他武术等任何运动或任何需要球、 脚、手臂、膝盖或球棒可能会接触到腹股沟。

  ♦ 饮食：健康饮食（即地中海饮食）富含 omega-3 脂肪酸、一些抗氧化剂和维生素等营养素，并且饱和脂肪酸 (SFA) 和反式脂肪酸 (TFA) 含量低，与 精液质量参数低。 在食物组方面，鱼类、贝类和海鲜、家禽、谷物、蔬菜和水果以及低脂乳制品与精子质量呈正相关。 然而，在一些研究中，富含加工肉类、大豆食品、土豆、全脂乳制品、咖啡、酒精和含糖饮料和糖果的饮食与精液质量呈负相关。 少数有关男性营养或食物摄入与生育能力的研究也表明，富含红肉、加工肉类、茶和咖啡因的饮食与生育能力较低有关。 这种关联只有在酒精的情况下才有争议。 将饮食与精子功能和生育能力联系起来的潜在生物学机制在很大程度上是未知的，需要进一步研究。

西式治疗

治疗根据基础疾病和男性生育能力受损的程度而有所不同。 此外，在不孕不育的情况下，需要考虑女性的生育能力。 

睾丸前疾病通常可以通过医疗手段或干预措施解决。 

基于睾丸的男性不育症往往对药物有抵抗力。 通常的方法包括使用精子进行宫腔内人工授精 (IUI)、体外受精 (IVF) 或使用胞浆内单精子注射 (ICSI) 的 IVF。 使用 IVF-ICSI，即使有少量精子也可以怀孕。 

可通过手术或 IVF-ICSI 克服睾丸后不育的阻塞性原因。 射精因素可以通过药物、人工授精疗法或体外受精治疗。 

维生素 E 有助于对抗氧化应激，与精子 DNA 损伤和精子活力降低有关。激素-抗氧化剂组合可以提高精子数量和活力。在因男性因素或不明原因的生育力低下而接受体外受精的夫妇中，向男性提供口服抗氧化剂可能会导致活产率增加，但总体而言，不利影响的风险尚不清楚。

激素治疗

黄体生成素 (LH)（或人绒毛膜促性腺激素）和促卵泡激素 (FSH) 的给药对于治疗由低促性腺激素性性腺功能减退引起的男性不育症有效。尽管存在争议，标签外的 clomiphene citrate（抗雌激素药物）也可能通过提高促性腺激素水平而有效。 

尽管雄激素对于精子发生和男性生育能力是绝对必要，但已发现外源性睾酮疗法对精子数量少的男性无效。认为是因为睾丸中非常高的局部睾酮水平（曲细精管中的浓度比循环水平高 20 到 100 倍）需要介导精子发生，且需要外源性睾酮治疗无法达到这些所需的高局部浓度（至少在没有极端超生理剂量的情况下）。此外，外源性雄激素疗法实际上可以通过抑制脑垂体分泌促性腺激素损害或消除男性生育能力，正如雄激素/合成代谢类固醇使用者（通常部分或完全抑制精子生成）所见。是因为促性腺激素水平的抑制导致睾丸雄激素产生减少（导致睾丸局部浓度降低），且因为 FSH 对精子发生独立至关重要。与 FSH 相比，LH 除诱导性腺睾酮产生外，对男性生育能力几乎没有作用。 

已发现一定浓度的雌激素对男性生育能力/精子发生至关重要。然而，过高的雌激素水平会抑制促性腺激素分泌，从而降低睾丸内雄激素水平，从而损害男性的生育能力。因此，clomiphene citrate 和芳香化酶抑制剂（如 testolactone 或阿那曲唑）已显示出有益于精子发生的有效性。 

低剂量雌激素和睾酮联合疗法可能会改善一些男性的精子数量和活力，包括患有严重少精症的男性。

中医辩证治疗

1.脾肾两虚证

    症状：婚久不育，精液点滴量少，或精子浓度低下，精子活力、活率低下，畸形精子过多；头晕耳鸣，健忘脱发；腰膝酸软、目眶黧黑、纳差便溏、神疲乏力、夜尿频多、性功能欠佳。舌质淡胖或有齿痕，脉沉细弱。

    治法：健脾益肾，强精毓麟。

2.肾阳虚证

    症状：性欲低下，婚久不育，伴性欲淡漠或阳痿早泄，精子稀少或死精子过多，射 精无力；腰膝酸软，精神萎靡，面色㿠白，小便清长，夜尿量多，畏寒喜温。舌质淡体胖，苔白，脉沉细弱。

    治法：补肾壮阳，生精种子。

3.肾阴虚证

    症状：性欲强烈，性交过频，婚久不育，精液不液化或死精子过多，或精子浓度低，畸形精子过多；五心烦热，遗精盗汗，口干，腰膝酸软，头晕耳鸣。舌红，少苔或无苔，脉细数。

    治法：滋阴补肾，生精种子。

4.气血两虚证

    症状：精液量少，精子浓度低，活力、活率低下，婚久无子；形体衰弱，面色萎黄，少气懒言，心悸失眠，头晕目眩，纳呆便溏。舌淡苔白，脉细无力。

    治法：补气养血，益肾毓麟。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。