结外 NK-T 细胞淋巴瘤鼻型

赵砚峰 2023/3/8 写于滁州

概述

结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型 (ENKTCL-NT)（也称为血管中心性淋巴瘤、鼻型 NK 淋巴瘤、NK/T 细胞淋巴瘤、多形性/恶性中线网状组织病和致死性中线肉芽肿) 是罕见的淋巴瘤，通常累及鼻腔、口腔和/或咽部的中线区域。在这些部位，该疾病通常表现为大块、坏死和极度毁容的病变。然而，ENKTCL-NT 也可能涉及眼、喉、肺、胃肠道、皮肤和各种其他组织。

ENKTCL-NT 主要影响成年人；亚洲相对常见，墨西哥、中美洲和南美洲、欧洲和北美少见。韩国 ENKTCL-NT 常累及皮肤。

据报道是继蕈样真菌病后最常见的皮肤淋巴瘤形式。

爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染

ENKTCL-NT 归类为 Epstein-Barr 病毒相关淋巴组织增生性疾病。由于感染爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 的两种淋巴细胞、NK 细胞或称为细胞毒性 T 细胞的 T 细胞变体之一发生恶性转化。通常，感染超过 90% 的世界人口的病毒感染发生在 ENKTCL-NT 证据之前数年，以潜伏、无症状形式携带在细胞中，且由于不明原因变得活跃导致疾病。病毒激活后，受感染的细胞获得许多遗传异常，可在 ENKTCL-NT 的发生和/或进展中起重要作用。

Epstein-Barr 病毒阳性淋巴结 NK/T 细胞淋巴瘤（EBV+ 淋巴结 NKTCL）认为是 ENKTCL-NT 的形式之一，是 EBV 感染的 NK 或 T 细胞的恶性肿瘤。然而，EBV+淋巴结 NKTCL 主要表现为淋巴结受累；还具有与 ENKTCL-NT 显著不同的临床、病理、病理生理和遗传特征。因此，世界卫生组织在 2016 年将这种淋巴瘤重新归类为一种疾病的变种，特征更类似于未另作说明的外周 T 细胞淋巴瘤。

症状和体征

结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型主要发生在亚洲人和南美洲人；其他区域比较少见。

患病患者（中位年龄 50-60 岁；男性为主）最常（约 80% 的病例）出现鼻出血、上呼吸道阻塞、硬腭穿孔和/或毁容、鼻腔坏死病变，鼻咽（包括 Waldeyer 扁桃体环）、鼻旁窦、上颚、和/或眼眶。

少数患者出现鼻外部位体征和症状，如皮肤、上呼吸道、胃肠道、子宫、睾丸和/或其他部位。

有些仅出现皮肤病变，例如手臂或腿部单发或多发皮下肿块（可能是溃疡）。

约 10% 的患者出现下胃肠道肿块（可能是溃疡伴有出血或梗阻）、唾液腺、睾丸、肌肉或其他器官，而没有头颈部区域病变的迹象。除非淋巴结部位直接侵袭外，淋巴结受累的情况相对较少。

35% 到 45% 的患者有不适、发热、盗汗和/或体重减轻。大多数 (70-75%) 患者诊断为 I 或 II 期早期疾病，其余为 III 或 IV 期。极少数情况下，患有 III 期或 IV 期疾病的患者会出现危及生命的并发症，即噬血细胞性淋巴组织细胞增生。

极少数患者表现广泛疾病，包括肝、脾、淋巴结、骨髓和/或血液中恶性细胞浸润。这些病例是或可能很快发展为相关但可能致命的疾病，即侵袭性 NK 细胞白血病。

约 45% 的患者出现血清乳酸脱氢酶水平升高；此酶升高是不良预后指标。ENKTCL-NT 患者的血浆 EBV DNA 水平也升高。诊断时对这些水平的量化与肿瘤负荷的程度相关，在治疗期间连续测定这些水平可提供肿瘤对治疗和残留疾病的反应。

极少数患者会出现噬血细胞淋巴组织细胞增生的实验室证据，例如：循环红细胞、白细胞和/或血小板减少；肝源性酶、铁蛋白和/或甘油三酯血清水平升高；血清纤维蛋白原水平降低；和/或噬血作用，即血细胞被肝、脾、骨和/或其他组织中的组织细胞吞噬。

或侵袭性 NK 细胞白血病（例如，循环红细胞、白细胞和/或血小板减少，循环中大的、含有颗粒的恶性 NK 细胞增加，以及后者细胞在骨髓和其他组织中浸润）。

发病机理

病变部位

结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型是恶性 NK 或细胞毒性 T 细胞疾病，很少见。与通常在淋巴组织（特别是淋巴结和脾）中发生并累及其他组织的多数其他淋巴瘤不同，结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型通常发生在非淋巴组织。

基因

结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型认为是由受感染的 NK 或细胞毒性 T 细胞中 EBV 基因的表达以及这些基因导致感染细胞过度表达并获得调节细胞生长、永生化、侵袭性、以及逃避正常控制机制的能力，尤其是免疫监视。由于这些基因相关的异常是多种且因患者而异，因此尚不清楚哪些因素会导致结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型发生和/或进展。因此，临床研究正在检查靶向治疗策略，以确定哪些基因异常导致，以及哪些针对这些异常的药物可用于治疗结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型。

EB 病毒基因

受感染的细胞携带约 10 个胞质 EBV 附加体，即带有基因的病毒 DNA 颗粒。结外 NK/T 细胞淋巴瘤鼻型的癌前前体 NK 和细胞毒性 T 细胞中，这些附加体仅表达许多潜伏基因中的一些，即促进病毒潜伏而不是感染性裂解的基因。

EBV 具有 3 个潜伏期，I、II 和 III，每期表达不同的基因组以对它们感染的细胞建立不同控制。鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤癌前细胞中，EBV表达潜伏期 II 基因，如EBNA-1、LMP-1、LMP-2A 和 LMP-2B 产蛋白基因； EBER-1 和 EBER-2 非编码 RNA 产生基因（见 EBV 非编码 RNA）；和某些 BART microRNA 产生基因（见 EBV microRNAs）。

LMP1 蛋白诱导受感染细胞过度表达产生 cMyc、NF-κB 和 BCL2 蛋白基因，这些蛋白在过度表达时会阻止这些细胞对损伤或宿主免疫系统的凋亡（即细胞死亡）反应，并促进存活和增殖；LMP2A 和 LMP2B 蛋白诱导受感染的细胞过度表达产生 AKT 和 B 细胞受体蛋白的基因并激活 NF-κ 通路，当过度激活时，NF-κ 通路会阻断这些细胞凋亡反应并促进存活和增殖; EBER 1 和 2 非编码 RNA 诱导感染细胞过度表达产生白细胞介素 10 蛋白基因，过度表达时，可能会促进亲本细胞增殖并避开宿主免疫系统；且某些 BART microRNA 可能有助于感染细胞避免受宿主免疫系统攻击，并修改缺口信号通路，从而促进增殖。因此，EBV 潜伏期 II 基因迫使受感染细胞永生化、过度增殖、侵入组织并避免宿主免疫系统攻击。至少部分是由于这些强加因素，受感染的细胞可能会获得其他遗传异常，从而进一步促进恶性行为。

感染细胞基因

快速增殖和永生化 EBV 感染的 NK/T 细胞通过获得染色体缺失、基因突变和基因表达变化，在基因表达或活性方面积累许多变化。

染色体

鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤偶发病例中，早期发现 2 条 6 号染色体之一的 21-25 位（记为 6q21-25）长臂（即“q”）缺失。此种缺失删除多个肿瘤抑制基因（即保护细胞免于恶性的基因）的 2 个拷贝之一，例如 HACE1、PRDM1、FOXO3 和 PTPRK。

随后的研究表明，该疾病偶尔也与 8 号染色体短臂位置 11.23 (8p11.23) 丢失有关，与预后不良有关，原因不明。14 号染色体 q 臂位置 11l.2 (14q11.2) 偶尔丢失与细胞毒性 T 细胞起源的恶性肿瘤相关。EBV 感染的 NK 和 T 细胞也可能在有丝分裂期偶尔出现染色体分离，从而分裂为具有太少或太多染色体的子细胞，从而表现出位于这些染色体上的基因表达丢失或增加。

突变基因

第二代测序法已经发现鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤恶性细胞发生突变的基因。这些突变基因及其产物蛋白具有以下作用：

a. 在鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤中的突变率；

b. 正常功能；

c. 获得或丢失；

d. 对 EN/T 细胞的恶性影响

e. 对鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤病程的影响。

过度表达基因

鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤恶性细胞过度表达 NF-κB，NF-κB 是细胞信号转录因子，上调时可促进细胞增殖和存活。还过度表达：

1. aurora kinase A，丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶，癌症环境中上调促进细胞的侵袭性并在有丝分裂期间产生染色体分离错误，导致子细胞过少或过多染色体；

2. 细胞凋亡抑制剂家族蛋白成员，包括存 survivin、Bcl-xL 和 MCL1，上调会抑制程序性细胞死亡以促进细胞存活和抵抗宿主免疫系统攻击；

3. 多药耐药蛋白1，表面膜蛋白，上调导致细胞大大增加蒽环类药物如多柔比星和柔红霉素的输出，从而使它们对此类化疗药物产生抗药性；

4. EZH2，组蛋白甲基转移酶，上调间接促进细胞生长；

5. runt 相关转录因子 3，上调间接促进细胞的存活和增殖；

6. 程序性死亡配体 1 (PD-L1)，上调避免宿主免疫系统攻击细胞能力。

表观遗传异常

对培养的恶性 NK 细胞和/或患者组织样本研究发现，许多基因在启动子位点高度甲基化，因此沉默，即产生较少或不产生蛋白质产物。此种沉默已在培养的 NK 细胞（例如 BCL2L11、DAPK1、PTPN6、TET2、SOCS6、PRDM1、AIM1、HACE、p15、p16、p73、MLH1、RARB 和 ASNS）及其表达的 MIR146A 基因表达的许多蛋白质中检测到 miR-146a microRNA 产物。

对培养恶性 NK 细胞中 microRNA 表达进行的研究还表明，与非恶性培养的 NK 细胞相比，许多 microRNA 要么过度表达要么表达不足。 microRNA 基因的此种失调反映某些 EBV 基因表达产物的作用和/或受感染细胞的 MYC 基因过度表达。在所有情况下，这些基因的表观遗传失调需要进一步研究以确定对结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型发生和进展的重要性。

组织学

显微镜检查，受累组织通常显示以小血管为中心的坏死和细胞浸润区，且经常损伤或破坏小血管。浸润物含有大颗粒淋巴细胞，表达细胞表面 CD2、细胞质 CD3ε 和细胞表面 CD56，以及细胞质细胞内蛋白、 perforin、granzyme B 和 T 细胞内抗原-1 (TIA-1)。

这些细胞表现出 EBV 感染证据，如通过原位杂交试验确定，以检测病毒潜在产物，通常是 EBER-1/2 微 RNA。

鉴定上述细胞中的遗传异常有助于确定诊断并用于个体患者选择新治疗方法。这些浸润物中也常见非恶性炎性白细胞，包括嗜酸性粒细胞。

诊断

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的诊断取决于组织学发现，即活检组织浸润包含表达 CD3ε、细胞毒性分子（granzyme B、perforin、TIA1）和 EBV 淋巴细胞。

建议进行骨髓检查以确定是否参与此种疾病。

建议进行全身 PET-CT 扫描以确定就诊时的疾病程度以及跟踪治疗干预的效果。

还通过检测 EBV DNA 血浆水平估计肿瘤负荷以及对治疗的响应。

鉴别诊断

有两种类似的癌前病变须与本病鉴别。

1. 自然杀伤细胞肠病

自然杀伤细胞肠病也称为 NK 细胞肠病 (NKCE)。特点是自然杀伤细胞（NK 细胞）在胃肠道过度增殖。表现为胃肠道粘膜层红色痛性斑点、凸起病变、糜烂和溃疡。引起恶心、呕吐和出血，不引起胃肠道紊乱症状。

治疗主要对症，化疗和免疫治疗均无效。建议定期随访，包括对胃肠道反复内镜分析和检测是否扩散到其他器官，以确保最初诊断正确。该病属即癌前病变，应警惕发展为侵袭性淋巴瘤。

2. 胃肠道惰性 T 细胞淋巴增生病

胃肠道惰性 T 细胞淋巴增生病是最近发现的疾病，其中成熟 T 淋巴细胞在胃肠道异常积聚，导致胃肠道内壁粘膜层出现息肉、粘膜皱襞增厚、小面积发红和浅表溃疡等病变。患者通常有恶心、呕吐、腹泻、腹痛和直肠出血。

治疗主要是对症。针对恶性淋巴瘤的化疗方案和用于治疗乳糜泻、克罗恩病或溃疡性结肠炎的治疗方案对该病进程无有益影响。患者应定期随访外周血和骨髓检查、胃肠道内镜检查和 PET 扫描，以检测是否进展为恶性阶段。

病程

未经治疗的病程很大程度取决于诊断时的临床分期。

• I 期高度局限化的 I 期鼻病患者通常除鼻部症状外无其他症状；通常在很长时间内无疾病进展表现。

• II 期累及头部其他部位的局限性患者，疾病进展相对较慢。

• III 期或 IV 期疾病进展快，预后差。

不累及头部患者通常有播散性和侵袭性进展，预后非常差。

接受过最近定义的化疗方案治疗的 I 期或 II 期局部疾病患者 5 年生存率约为 70-89%，接受这些方案治疗的晚期 III 期或 IV 期播散性患者 5 年生存率为50%。复发或对这些方案有抵抗的患者总生存期仅为数月。

西式治疗

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的治疗采用化疗加放疗。

早期的化疗依赖于 CHOP（即环磷酰胺、1 种蒽环类药物（主要是多柔比星）、长春新碱和泼尼松龙）。

后来发现，结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的恶性 NK 细胞过度表达多药耐药蛋白 1。这种蛋白质从母细胞输出各种分子，包括蒽环类和长春新碱，从而使这些细胞具有耐药性多柔比星和长春新碱，以及 CHOP 和 CHOP 样方案。随后研究发现门冬酰胺酶（NK 细胞不表达门冬酰胺酶）和在较小程度上，铂类抗肿瘤药（例如卡铂）对这些细胞有活性。因此，测试几种化疗方案，发现结果比以前的方案好得多。然而，这些方案已进行 3 期临床试验，以检查相对于其他方案的有效性。

许多研究和欧洲肿瘤内科学会临床实践指南或美国国家综合肿瘤网推荐以下方案：

1. DeVIC 方案

局部 I 期和 2 期采用局部放疗和 DeVIC方案（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺和卡铂）组合治疗。该方案的 5 年无进展生存率和总生存率分别为 70-72% 和 61-63%。

2. CCRT-VIDL 方案

为 DeVIC 替代方案。结合顺铂加放疗，然后是依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂和地塞米松，完全响应和 5 种总生存率分别为 87% 和 73%。对此方案有部分响应或复发的患者用 SMILE 方案治疗（见下文）。

3. SMILE 方案

播散性 III 期和 IV 期用 SMILE 方案治疗，即地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、门冬酰胺酶和依托泊苷。该方案获得完全缓解和 5 年总生存率分别为 45% 和 47%。美国用 pegaspartase 代替门冬酰胺酶。对该方案有完全或部分响应者然后可用自体干细胞移植、姑息性化疗和/或靶向药物治疗。

靶向药物

结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型病例有许多靶向药物方案。治疗前应将靶标确定为过度表达或每个病例存在的恶性组织。靶点、治疗剂和一些 1 期临床试验（测试适当的剂量、安全性和副作用）和/或 2 期临床试验（有效性和安全性测试）包括：

• PD1：程序死亡配体 1 (PD-L1) 通常在结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型中过度表达，这是 EBV 感染的明显结果。帕博丽珠单抗和纳武利尤单抗是单克隆抗体制剂，可与淋巴细胞上的程序性细胞死亡 1 受体结合，从而阻断 PD-L1 抑制这些细胞而发挥抗癌作用。 7 例难治性或复发性结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型患者对帕博丽珠单抗有完全（5 名患者）或部分（2 名患者）响应，3 例复发性结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型患者对纳武利尤单抗有完全（2 名患者）或部分（1 名患者）响应。

纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心赞助的一项临床研究正在招募个人研究派姆单抗对早期 ENKTCL-NT 患者的影响；[29] 艾布拉姆森癌症中心赞助的一项 I/II 期临床研究费城宾夕法尼亚大学的研究人员正在招募个人来检查派姆单抗对复发或难治性 ENKTCL-NA 患者的影响；[30] 由香港大学赞助的一项临床 2 期研究正在招募个人来检查ENKTCL-NT 上的派姆单抗。

• CD30：约 40% 的结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型病例中的恶性细胞表达表面膜蛋白 CD30。两个病例报告表明，CD30 靶向单克隆抗体（与细胞毒性/抗肿瘤剂 auristatin E、维布妥昔单抗偶联）有助于治疗复发性结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型。

• CD38：CD38 几乎总是在结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型的恶性细胞中表达。一名患有这种疾病的患者在两个化疗疗程后复发后，用针对 CD38 的细胞毒性抗体达雷妥尤单抗治疗后完全缓解。

中医辩证治疗

1. 正气亏虚证

症状：患者可能表现为乏力、消瘦、盗汗等全身症状，以及鼻腔堵塞、鼻出血等局部症状。

治疗原则：扶正祛邪，益气养阴。

2. 热毒瘀结证

症状：患者可能出现鼻腔溃烂、持续发热、局部疼痛等症状。

治疗原则：清热解毒，活血化瘀。

中医辨证论治

辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

“八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预后

最新自然杀伤淋巴瘤预后指数 PINK-E 适用于接受最近定义方案治疗的患者，列出 5 个风险因素（年龄 >60、III 或 IV 期、无鼻部受累、远处淋巴结受累和可检测到的 EBV DNA 血液水平）根据患者分别具有 0-1、2 或 3-5 个风险因素，将患者定义为低风险、中风险和高风险。这 3 组的总体 3 年生存率分别为 81%、55% 和 28%。晚期低危患者可能出现噬血细胞淋巴组织细胞增生，或进展为侵袭性 NK 细胞白血病。这两种情况都会危及生命，且对治疗的响应小得多。