自 身 免 疫 性 淋 巴 增 生 综 合 征

赵砚峰 2023/3/9 写于滁州

概 述

自身免疫性淋巴增生综合征 (ALPS) 是淋巴增生性疾病 (LPD) 的一种形式。 影响淋巴细胞凋亡。

该病是由 Fas 介导的细胞凋亡缺陷引起的淋巴细胞存活异常罕见遗传病。 通常在感染性损伤后，免疫系统通过增加活化 B 和 T 淋巴细胞上的 Fas 表达以及活化 T 淋巴细胞上的 Fas 配体下调。 Fas 和 Fas 配体相互作用触发半胱天冬酶级联反应，导致细胞凋亡。 ALPS 患者在此种细胞凋亡途径中存在缺陷，导致慢性非恶性淋巴组织增生、自身免疫性疾病和继发性恶性肿瘤。

症状和体征

所有患有 ALPS 者都有淋巴组织增生迹象，使成为该病最常见的临床表现。 淋巴样细胞增生增多可引起淋巴结、脾等淋巴器官体积增大（淋巴结肿大和脾肿大，分别见于 90% 以上和 80% 以上的患者）。 30~40% 的患者肝肿大。 

自身免疫性疾病是第 2 常见的临床表现，也是最常需要治疗的表现。 最常见的自身免疫性表现包括自身免疫性血细胞减少症，可以是轻微到非常严重的间歇性或慢性。包括自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少和自身免疫性血小板减少。 其他自身免疫表现可能类似于系统性红斑狼疮（最不常见，影响 <5% 的患者）。 神经系统内的表现包括自身免疫性小脑性共济失调、格林-巴利综合征和横贯性脊髓炎。 胃肠系统的表现包括萎缩性胃炎、自身免疫性肝炎、食管炎、结肠炎和胰腺炎。 其他表现会影响皮肤（荨麻疹）、肺（闭塞性细支气管炎）或肾脏（自身免疫性肾小球肾炎和肾病综合征）。 

另一迹象是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤等肿瘤有所增加，可能是由于爱泼斯坦-巴尔病毒编码的 RNA 阳性。 可能发生恶性肿瘤。 具有基因突变的未受影响的家庭成员患肿瘤的风险也增加。

遗传学

通常由 FAS 基因突变引起。 很少有其他基因（包括 FAS 配体基因）突变引起的病例报道。该病以常染色体显性遗传方式遗传，显示不完全外显率，高达 40% 的 FAS 突变患者未出现症状。

诊 断

• 外周血双阴性 T 细胞 (DNT) 升高

    诊断所需

    免疫表型：CD3+/CD4-/CD8-/TCRalpha/beta+

    流式细胞术测量：正常值 <2.5% 总 T 细胞； <外周血总淋巴细胞的1%显着升高 >5% 实际上是 ALPS 的特征

    轻度升高也见于其他自身免疫性疾病

    被认为是失去 CD8 表达的细胞毒性 T 淋巴细胞

    未知是否是疾病或附带现象的驱动因素

    在淋巴细胞减少的情况下可能会假性升高，或因免疫抑制治疗而假性降低

• 生物标志物

    多克隆高丙种球蛋白血症

    血清 FASL 升高

    升高的血浆 IL-10 和/或 IL-18升高的血浆或血清维生素 B12

• 自身抗体：非特异性。 可以有血细胞抗体（DAT、抗中性粒细胞、抗血小板）。 此外，ANA、RF、ANCA 可能呈阳性

• 体外 Fas 介导的细胞凋亡缺陷

    旧定义下诊断所需。 现在可用于诊断； 但是，不需要进行诊断。

    时间和劳动密集型分析。

    来自患者和正常对照的 T 细胞支持培养 >10 天，有丝分裂原刺激和 IL-2 扩增，然后暴露于抗 Fas IgM 单克隆抗体ALPS 患者 T 细胞：不会因抗 Fas 单克隆抗体 暴露而死亡。 来自未受影响患者的正常 T 细胞会。

    体细胞 Fas 变体 ALPS 和 FasL 变体 ALPS 中的假阴性

诊断述评

该疾病的旧诊断标准包括：慢性非恶性淋巴组织增生、外周血 DNT 升高和体外 Fas 介导的细胞凋亡缺陷。 

新标准需要慢性非恶性淋巴组织增生（超过六个月的淋巴结肿大和/或脾肿大）、外周血 DNT 升高。 诊断中的一个主要附件是 ALPS 致病基因

（FAS、FASL、CASP10）中的体外 Fas 介导的细胞凋亡和体细胞或种系突变缺陷。 

诊断的次要附件是升高的生物标志物（血浆 sFASL 超过 200 pg/ml，血浆 IL-10 >20 pg/ml，血浆或血清维生素 B12 >1500 ng/L，血浆 IL-18 >500pg/ml）和免疫组化结果 经经验丰富的血液病理学家确定活检符合 ALPS。 另一个迹象是自身免疫性血细胞减少症和多克隆高丙种球蛋白血症以及 ALPS 或非恶性淋巴组织增生的家族史。

明确诊断是慢性非恶性淋巴组织增生和/或外周血 DNT 升高以及一项主要辅助标准。 可能的诊断是相同的，但有一个次要的辅助标准。

分 类

2003年命名法

    IA - Fas

    IB - Fas ligand Fas 配体

    IIA - Caspase 10 蛋白酶 10

    IIB - Caspase 8 蛋白酶 8

    III - unknown 未知

    IV - 神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同系物

修订后的命名法 (2010)

    ALPS-FAS: Fas. 种系 FAS 突变。 70%的患者。 常染色体显性。 描述了显性阴性和单倍体不足的突变。

    ALPS-sFAS: Fas. DNT 区室中的体细胞 FAS 突变。10% 的患者

    ALPS-FASL: Fas ligand. 种系 FASL 突变。 3 个报告案例

    ALPS-CASP10: Caspase 10. 种系 CASP10 突变。 2% 的患者

    ALPS-U: 不明确的。 20%的患者

    CEDS: Caspase 8 缺乏状态。 不再被视为 ALPS 的一种亚型，而是一种截然不同的疾病

    RALD: NRAS, KRAS. 淋巴细胞区室中 NRAS 和 KRAS 的体细胞突变。 不再被视为 ALPS 的一种亚型，而是一种独特的疾病

西式治疗

治疗最常针对自身免疫性疾病，可能需要治疗大块淋巴组织增生。

一线治疗包括皮质类固醇（非常活跃但长期使用有毒）和 IVIgG，不如其他免疫细胞减少综合征有效。 

二线治疗包括：吗替麦考酚酯 (cellcept)，使肌苷一磷酸失活，多数在临床试验中研究，反应各不相同（复发、消退、部分反应）。 不影响淋巴细胞增殖或减少 DNT，药物相互作用。 此种治疗需要根据耐受性和疗效长期治疗的患者常用药物。可能导致需要更换 IVIgG 的低丙种球蛋白血症。 

西罗莫司（雷帕霉素，rapamune）是 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶点）抑制剂，对大多数患者都有效，在某些情况下可使自身免疫性疾病完全或接近完全消退（>90%）通过此种治疗，多数患者的淋巴组织增生完全消退，包括淋巴结肿大和脾肿大 (>90%)，消除外周血 DNT。 西罗莫司对正常淋巴细胞的免疫抑制作用可能不如其他药物。 一些患者从 cellcept 换用雷帕霉素后，免疫功能有所改善，目前尚无引起低丙种球蛋白血症的报道。 假设，与其他免疫抑制剂相比，西罗莫司可能具有较低的继发性癌症风险，并且需要进行治疗药物监测。 它是需要长期治疗的患者中第二常用药物。 大多具有良好的耐受性（尽管副作用包括粘膜炎、腹泻、高脂血症、伤口愈合延迟）以及药物间的相互作用。 抗自身免疫性疾病和淋巴组织增生的活性优于吗替麦考酚酯等药物； 然而，西罗莫司需要进行治疗药物监测，并可能引起粘膜炎。 任何药物在癌前综合症中都有风险，因为免疫抑制会降低肿瘤免疫监视。 其 mTOR 抑制剂对淋巴瘤具有活性，尤其是 EBV+ 淋巴瘤。 目标血清浓度为 5–15 ng/ml，可以考虑 PCP 预防，但通常不需要。 

其他治疗方法可能包括 Fansidar、巯基嘌呤等药物：欧洲更常用。 另一种是利妥昔单抗，会导致长期低丙种球蛋白血症，即使接种疫苗和预防性使用抗生素，肺炎球菌败血症的风险仍大于 30%。

中医辩证治疗

1. 瘀血痰核证

    症状：肝脾肿大、淋巴结肿大、贫血出血盗汗。舌质紫暗有瘀斑，苔薄黄，脉沉涩。

    辨证：瘀血痰核，气滞血瘀，痰浊内停。

    治法：化瘀祛痰、软坚散结。

2. 脾虚湿盛、气血亏虚证

    症状：轻度或隐性黄疸，神疲乏力，食少便溏，心悸气短，动则气喘汗出，面色苍白，伴有肝脾淋巴结肿大。舌质淡胖，舌苔薄白，脉濡弱。

    辨证：脾虚湿盛，气血亏虚。

    治法：健脾益气、温中化湿。

3. 湿热瘀阻证

    症状：皮肤出现瘀斑、水疱结节、溃疡等，皮损多见于下肢，伴有疼痛，身体困重，食少，腹胀等。舌质暗红，苔黄腻，脉弦涩。

    辨证：湿热瘀阻，经络不通。

    治法：清热利湿、化瘀散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。