霍  奇  金  淋  巴  瘤

赵砚峰 2023/3/9 写于滁州

概 述

霍奇金淋巴瘤 (HL) 起源于特定类型淋巴细胞，患者淋巴结中存在多核里德-斯特恩伯格细胞 Reed–Sternberg cells（RS 细胞）。症状可能有发热、盗汗，和体重减轻。通常在颈部、腋窝或腹股沟有无疼痛肿大淋巴结。患者可能感到疲劳或瘙痒。

霍奇金淋巴瘤有两种主要类型：典型和结节性淋巴细胞为主型。约半数霍奇金淋巴瘤由爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）引起，通常是典型霍奇金淋巴瘤。其他风险因素包括家族史和 HIV/AIDS。通过确认存在肿瘤并在淋巴结活检中识别 RS 细胞诊断本病。病毒阳性病例归类为与 EB 病毒相关淋巴增生性疾病。

霍奇金淋巴瘤可通过化疗、放射治疗和干细胞移植治疗。治疗方法选择通常取决于进展程度以及是否具有良好特征。早期疾病通常可能治愈。美国88%的霍奇金淋巴瘤患者能存活 5 年或更长时间。20岁以下患者，存活率为97%。然而，放射和化疗药物在随后的几十年中增加患其他肿瘤、心脏病或肺病风险。

2015年，全球约有574000人患有霍奇金淋巴瘤，23900人（4.2%）死亡。美国 0.2% 在一生中 某个时候受到影响。 最常见的诊断年龄在 20-40 岁。本病以英国医生托马斯·霍奇金 (Thomas Hodgkin) 的名字命名，他于1832 年首次描述本病。

症状和体征

    • 淋巴结病：霍奇金病最常见的症状是一个或多个淋巴结无痛性肿大。触诊可发现淋巴结肿大而有弹性。颈部、腋窝和腹股沟（颈部和锁骨上）淋巴结最常受累 (平均 80-90%) 。可能在胸片上发现胸部淋巴结受累。

    • 全身症状：约三分之一的霍奇金病患者出现全身症状，包括：

        • 皮肤瘙痒

        • 盗汗

        • 6 个月或更短时间内无法解释的体重减轻，至少占总体重的10%。

        • 低热

        • 疲劳（疲倦）。

        • 全身症状如发烧、盗汗和体重减轻称为 B 症状；表明患者是 2B 而不是 2A 期。

    • 脾肿大：霍奇金淋巴瘤患者常见脾肿大 (巨大者少) 治疗过程中脾大小可能波动。

    • 肝肿大：霍奇金淋巴瘤患者很少因肝受累而出现肝肿大。

    • 肝脾肿大：由同一疾病引起的肝脾肿大。

    • 饮酒后疼痛：一般来说，饮酒后受累淋巴结疼痛，尽管这种现象非常罕见，仅发生在 2%-3% 的霍奇金淋巴瘤患者，因此敏感性较低。另一方面，阳性预测值很高，足以视为霍奇金淋巴瘤的病理标志。此种疼痛通常在摄入酒精后几分钟内发作，通常感觉来自受累淋巴结附近。疼痛描述为尖锐刺痛或钝痛。

    • 背痛：一些霍奇金淋巴瘤病例报告非特异性背痛（无法通过检查或扫描技术定位或确定原因的疼痛）。下背部最常受到影响。

    • 周期性发热：可能出现周期性高热，称为贝利-爱泼斯坦热 Pel–Ebstein fever 或更简单的“P-E 热”。然而，关于P-E 热是否真的存在还有争议。

    • 肾病综合征：霍奇金淋巴瘤患者可发生，最常见的原因是微小病变

可能表现为气道阻塞、胸腔/心包积液、肝细胞功能障碍、骨髓浸润。

诊 断

霍奇金淋巴瘤必须与淋巴结肿大的非肿瘤原因 (如各种感染) 和其他类型的肿瘤区分。最终诊断是通过淋巴结活检（通常是切除活检和显微镜检查）。

血液检测用于评估主要器官的功能和化疗安全性。

PET-CT 用于检测 CT 扫描未显示的小病灶。PET-CT 扫描的功能成像可显示高代谢组织。

霍奇金淋巴瘤有两种主要类型：经典型和结节性淋巴细胞为主型。二者患病率分别约为 90% 和 10%。这两种类型的形态学、表型、分子特征、临床行为和表现有所不同。

经典型霍奇金淋巴瘤

根据里德-斯特恩伯格细胞 (Reed–Sternberg cell RS 细胞) 形态和淋巴结活检标本反应性细胞浸润的成分 (里德-斯特恩伯格细胞周围的细胞成分)，经典霍奇金淋巴瘤 (不包括结节性淋巴细胞为主型) 可分为 4 种病理亚型。

    1. 结节硬化型：是最常见的亚型，由大肿瘤结节组成，显示分散的腔隙性经典 RS 细胞，背景为反应性淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞，伴有不同程度的胶原纤维化/硬化。

    2. 混合细胞型：是常见亚型，由大量经典 RS 细胞与大量炎性细胞 (包括淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞) 混合而成，无硬化。这种类型最常与爱泼斯坦-巴尔病毒感染有关，可能与早期结节硬化型混淆。这种类型的霍奇金淋巴瘤最常见于免疫功能低下人群。

    3. 富含淋巴细胞型：罕见亚型，表现出许多特征，可能导致与结节性淋巴细胞为主的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）混淆。这种形式的预后最有利。

    4. 淋巴细胞耗竭型：罕见亚型，由大量多形性 RS 细胞组成，只有少量反应性淋巴细胞，容易与弥漫性大细胞淋巴瘤混淆。许多以前归为这一类的病例现在重新归为间变性大细胞淋巴瘤。

对于其他形式，虽然传统的 B 细胞标记物（如CD20）并非在所有细胞上都表达，里德-斯特恩伯格细胞通常起源于 B 细胞。尽管霍奇金病现在经常与其他 B 细胞恶性肿瘤分组，但一些 T 细胞标记物（如 CD2 和 CD4）偶尔也表达。然而，这可能是诊断中固有模糊性造成的伪差。

霍奇金细胞产生白细胞介素-21（IL-21），曾经认为是 T 细胞所独有。这一特征可以解释典型霍奇金淋巴瘤的行为，包括在培养物中聚集在霍奇金淋巴瘤细胞周围的其他免疫细胞簇 (浸润)。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 (NLPHL) 是惰性 CD20(+) 淋巴瘤。

一些医疗机构不再归类为典型霍奇金淋巴瘤 (HL)。这是因为表征这种疾病形式的里德-斯特恩伯格细胞（RS 细胞）变体（爆米花细胞）总是表达 B 淋巴细胞标记物，如 CD20 (因此使 NLPHL 成为不寻常的霍奇金淋巴瘤形式)，且与典型的HL不同，NLPHL 可能进展为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。

不同类型之间的预后有明显差异。淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤是不常见亚型，由许多反应性淋巴细胞模糊结节与大爆米花状 RS 细胞混合而成。与经典的 RS 细胞不同，NLPHL 的非经典爆米花状 RS 细胞 CD15 和 CD30 阴性，而 B 细胞标记物 CD20 阳性。

抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗已用于淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤，并取得令人鼓舞的结果。

经常观察到 BCL6 基因重排。

由于这些差异，除其他外，NLPHL 的治疗常与经典霍奇金淋巴瘤不同，包括利妥昔单抗联合多柔比星 + 博来霉素 +长春新碱 + 达卡巴嗪 (AVBD) 化疗，尽管个别病例不同，临床试验仍在进行中。

病 理

宏 观

受累淋巴结（通常为颈外侧淋巴结）增大，但由于包膜未侵犯，形状得以保留。通常，割面为白灰色且均匀；某些组织学亚型 (如结节性硬化)，可出现结节性病变。

可见纤维蛋白环肉芽肿。

显微镜检查

淋巴结活检的显微镜检查显示，分散的大型恶性细胞，称为里德-斯特恩伯格细胞 RS 细胞 (Reed–Sternberg cells RS cells) 混合在由不同比例的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞组成的反应性细胞浸润中，淋巴结结构完全或部分消失。RS 细胞鉴定为具有显著核仁和不寻常的 CD45-、CD30+、CD15+/- 免疫表型的大型双核细胞。约 50% 的病例，里德-斯特恩伯格细胞被爱泼斯坦-巴尔病毒感染。

典型里德-斯特恩伯格细胞的特征包括大体积 (20-50 μm)、丰富的嗜两性、细粒/均质细胞质；两个镜像核（猫头鹰眼），各有一个嗜酸性核仁和一层厚核膜(染色质分布在核膜附近)。几乎所有这些细胞的染色体 9p/9p24.1 拷贝数都增加。

变 体

    • 霍奇金细胞（非典型单核 RS 细胞）是 RS 细胞变体，具有相同特征，但为单核细胞。

    • 腔隙性 RS 细胞  较大，有单个分叶状核、多个小核仁和嗜酸性细胞质，在细胞核周围收缩，形成空的空间("腔隙")。

    • 多形性 RS 细胞  有多个不规则核。

    • "爆米花" RS 细胞  淋巴组织细胞变体，小细胞，有分叶细胞核，小核仁。

    • "木乃伊" RS 细胞  细胞核致密，无核仁和嗜碱性细胞质。

霍奇金淋巴瘤可按组织学类型亚分类。霍奇金淋巴瘤的细胞组织学不如非霍奇金淋巴瘤重要：经典霍奇金淋巴瘤的治疗和预后通常取决于分期而不是组织类型。

注：RS 细胞 = 里德-斯特恩伯格细胞 Reed–Sternberg cell。

分 期

    • I 期  单个淋巴结区（主要是颈部区）或单个外淋巴部位受累；

    • II 期  横膈同侧 2 或多个淋巴结区，或 1 个淋巴结区和相邻外淋巴区受累；

    • III 期  横膈两侧淋巴结区受累，可包括脾或有限的相邻外淋巴器官或部位；

    • IV 期  1 或多个外淋巴器官播散性受累。

无全身症状者分期添加下标“A”、有全身症状者分期添加下标“B”表示；

不推进分期的大肿块节外延伸者分期添加下标“E”；

脾受累者分期添加下标“S”表示；

大体积病变者分期添加下标“X”表示。

西式治疗

目前的治疗方案旨在减少与霍奇金淋巴瘤相关的急性和长期毒性 (如心脏损伤和继发性肿瘤)，并提高总生存率。

早期疾病（IA 或 IIA）患者可通过放射治疗或化疗有效治疗。

治疗方法选择取决于患者年龄、性别、体重和组织学亚型。与单纯化疗相比，化疗方案后增加局部放疗可能提供更长的无进展生存期。

晚期患者 (III，IVA，或 IVB 期) 单独用联合化疗治疗。胸部有大肿块的任何期患者通常接受联合化疗和放疗。

MOPP 方案

霍奇金病的最初治疗是 MOPP。该缩写代表 4 种药物：氮芥 (Mustargen)、长春碱 (Oncovin)、泼尼松和丙卡巴肼。通常以 4 周为 1 周期，治疗 6 个周期。MSD 和 VCR 静脉给药，丙卡巴肼和泼尼松口服。MOPP 是第 1 个获得高成功率的联合化疗。是由包括小文森特·德维塔 Vincent DeVita Jr 在内的一个团队于 20 世纪 60 年代在国家肿瘤研究所开发。

虽然 MOPP 不再是最有效的组合，但在复发后或患者有某些过敏或肺或心脏问题，从而阻止使用其他方案时，仍然使用 MOPP。

ABVD 方案

目前，ABVD 化疗方案是美国霍奇金病的标准治疗方案。缩写代表 4 种药物：多柔比星、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪。20 世纪 70 年代在意大利开发的 ABVD 治疗通常需要 6~8 个月，尽管可能需要更长的治疗时间。

Stanford V 方案

较新的 Stanford V 方案通常只有 ABVD 的一半，但涉及更密集的化疗计划，并结合放射治疗。意大利的一项随机对照研究，Stanford V 比 ABVD 差，然而，这项研究受到严厉批评，因为不正确进行放射治疗，偏离最初 Stanford V 方案：多柔比星、博莱霉素、长春碱(长春新碱)、氮芥、依托泊苷、泼尼松。

BEACOPP 方案

BEACOPP (B=博莱霉素; E=依托泊苷; A=多柔比星; C=环磷酰胺; O=长春新碱; P=丙卡巴肼; P=泼尼松) 是治疗 II 期以上的方案，主要用于欧洲。BEACOPP 的治愈率比标准 ABVD 方案高约 10-15%。这一点在《新英格兰医学杂志》（Diehl 等）发表的一篇论文中得到证实，但美国医生仍然支持 ABVD，可能是因为一些医生认为 BEACOPP 会诱发更多继发性白血病。然而，与较高的治愈率相比，这似乎微不足道。BEACOPP 更昂贵，因为需要与 GCSF 同时治疗以增加白细胞产生。

目前德国霍奇金研究小组测试 8 个周期的 BEACOPP 试验。

述 评

通常的非霍奇金淋巴瘤治疗方法是利妥昔单抗（抗 CD20 的单克隆抗体）。

由于多数情况下缺乏 CD20 表面抗原，因此利妥昔单抗不能常规用于治疗霍奇金淋巴瘤。

最近利妥昔单抗在霍奇金淋巴瘤 (包括淋巴细胞为主的亚型) 中的应用综述。

关于纳武利尤单抗 Nivolumab 对霍奇金淋巴瘤患者的影响，例如对总体生存率的影响，证据非常不确定。

虽然年龄增长是霍奇金淋巴瘤的不利危险因素，但一般来说，没有主要合并症的老年人足以耐受标准治疗，且治疗结果与年轻人相当。然而，这种疾病在老年人中是不同的实体，在治疗决策中考虑的因素也不同。

对于霍奇金淋巴瘤，放射肿瘤学家通常使用外照射治疗（有时简称为 EBRT 或XRT）。放射肿瘤学家通过称为直线加速器为淋巴瘤提供外束放射治疗，该机器能产生高能 X 射线和电子。通常将治疗描述为无痛，类似于接受 X 光检查。每次治疗持续不到 30 分钟。

对于淋巴瘤，放射肿瘤学家有几种不同的靶向癌细胞方法。受影响部位的放射治疗是指放射肿瘤学家仅对患者身体中已知患有肿瘤的部位放射治疗。通常情况下与化疗相结合。从横膈上方到颈部、胸部或腋下的放射治疗称为地幔场辐射。横膈下到腹部、脾或骨盆的辐射称为倒 Y 场辐射。完全淋巴结照射指治疗师对体内所有淋巴结辐射，以破坏可能扩散的细胞。

不良反应

许多霍奇金淋巴瘤患者的高治愈率和长期生存率引起人们对治疗晚期不良反应的高度关注，包括心血管疾病和第二恶性肿瘤，如放射治疗领域内的急性白血病、淋巴瘤和实体瘤。多数早期疾病患者现在接受短期化疗和局部放射治疗，而不是单纯放射治疗。临床研究策略正在探索缩短化疗持续时间、减少放射治疗剂量，以期在保持高治愈率的同时降低晚期发病率和死亡率。医院也在治疗那些对化疗反应迅速而无辐射的患者。

儿童霍奇金淋巴瘤病例，长期内分泌不良反应是主要问题，主要是性腺功能障碍和生长迟缓。性腺功能障碍似乎是最严重的内分泌长期影响，尤其是在使用烷化剂或盆腔放疗后。

接受化疗的患者可能需要输注血小板。如果治疗复发需要干细胞移植，可能会发生移植物抗宿主病。

支持治疗

对于患有霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的成年患者，在标准治疗中增加体育锻炼可能在死亡率、生活质量和身体功能方面几乎没有差异。然而，这些练习可能会使抑郁症状略有减轻。此外，有氧运动可能会减少疲劳。关于对焦虑和严重不良事件的影响，证据非常不确定。

中医辩证治疗

1. 热毒壅盛证

    表现：发热、盗汗、口渴、消瘦、局部肿块疼痛、舌红苔黄、脉数等。

    治法：清热解毒、化痰散结。

2. 气滞血瘀证

    表现：胸胁胀痛、腹内结块固定不移、面色晦暗、舌质紫暗或有瘀斑、脉弦涩等。

    治法：行气活血、化瘀消癥。

3. 气血两虚证

    表现：面色萎黄或苍白、神疲乏力、气短懒言、头晕心悸、纳差、舌淡苔白、脉细弱等。

    治法：益气养血、扶正抗癌。

4. 寒痰凝滞证

    表现：颈项、耳下或腋下、鼠溪部多个肿核，不痛不痒，皮色如常，坚硬如石，不伴发热，形寒肢冷，面色少华，神疲乏力，倦怠自汗，舌淡苔薄，脉沉细弱。

    治法：温化寒痰，补养气血。

5. 气郁痰结证

    表现：颈项、耳下，或腋下鼠溪有多个肿核，不痛不痒，皮色不变，头晕耳鸣，心悸气短，四肢疲乏，口渴咽干，潮热盗汗，烦躁易怒，胸腹闷胀，或有胸胁疼痛，大便干结，小便短赤，舌红少苔，脉象弦数。

    治法：理气解郁，疏肝散结。

6. 阴虚痰瘀证

    表现：形体消瘦，脘腹胀痛，纳呆食少，口渴咽干，失眠多梦，潮热盗汗，恶核累累，激痕积聚，大便干结，舌红少苔，或有痰斑，脉象细数。

    治法：补肾养肝，化痰祛瘀。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

霍奇金病的治疗在过去几十年一直在改善。最近使用新型化疗的试验表明，生存率比以前更高。最近一项欧洲试验，预后良好（FFP）人群的 5 年生存率为 98%，预后较差人群的 5 年生存率至少为85%。

1998年，一项国际研究确定 7 个预后因素，可准确预测局部广泛或晚期霍奇金淋巴瘤患者常规治疗的成功率。5 岁时的进展自由度（FFP）与患者存在的因素数量直接相关。零因素人群的 5 年 FFP 为 84%。每增加一个因素都会将 5 年 FFP 率降低 7%，因此具有 5 个或更多因素人的 5 年 FFP 为 42%。

国际研究中确定的不良预后因素包括：

    • 年龄 ≥ 45 岁

    • IV 期

    • 血红蛋白 <10.5 g/dL

    • 淋巴细胞计数 <600/µL 或 <8%

    • 男性

    • 白蛋白 <4.0 g/dL

    • 白细胞计数 ≥ 15000/µL

其他研究报告最重要的不良预后因素为：混合细胞或淋巴细胞缺失组织学、男性、大量受累淋巴结部位、晚期、40 岁或以上、存在 B 症状、高血沉率、，和巨大病变 (纵隔宽超过1/3胸宽，或存在超过 10 cm 的淋巴结肿块。）

最近，开始化疗后早期使用 PET 证明具有强大预后能力。使得能够评估个体对化疗的反应，因为在有响应的人群 PET 活动迅速停止。这项研究，经过 2 个周期的 ABVD 化疗后，如果 PET 阴性，83% 的人在 3 年后没有疾病，PET 扫描阳性的人只有 28%。这种预测方法改进了基于 7 个常规因素的 FFP 估计。一些试验正在进行中，以观察基于 PET 的风险适应反应是否可以通过在无反应的人群中早期改变化疗改善患者的预后。

关于霍奇金淋巴瘤患者 PET 扫描阴性（=预后良好）或阳性（=预后不良）的中期结果对无进展生存率的影响，证据非常不确定。如果测量调整后的结果，中期 PET 扫描阴性结果可能导致无进展生存率增加。与中期 PET 扫描结果为阳性的患者相比，中期 PET 扫描结果为阴性的患者总体生存率可能会大幅提高。