淋 巴 结 外 边 缘 区 淋 巴 瘤

赵砚峰 2023/3/9 写于滁州

概 述

边缘区淋巴瘤 (MZL) 源自边缘区 B 细胞恶性转化。 边缘区 B 细胞是先天淋巴样细胞，通常通过对抗原 (例如由传染原和受损组织呈递抗原) 快速启动 IgM 抗体免疫反应发挥作用。 是 B 细胞系淋巴细胞，在次级淋巴滤泡中起源和成熟，然后移动到粘膜相关淋巴组织、脾或淋巴结边缘区。粘膜相关淋巴组织是身体各部粘膜下的小浓度淋巴组织弥散系统，例如胃肠道、口腔、鼻腔、咽、甲状腺、乳腺、肺、唾液腺、眼、皮肤和脾。 

2016 年，WHO 将边缘区淋巴瘤分为 3 种类型。多数结外边缘区淋巴瘤发生于黏膜相关淋巴组织，通常称为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。脾边缘区淋巴瘤是最初局限于脾、骨髓和血液的边缘区淋巴瘤。 淋巴结边缘区淋巴瘤是最初局限于淋巴结、骨髓和血液的边缘区淋巴瘤。 虽然所有这些边缘区淋巴瘤都涉及恶性 B 细胞，但它们不仅在所涉及的组织有所不同，而且在病理生理、临床表现、预后和治疗方面也不同。

边缘区淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的 5-17%，其中结外、脾和淋巴结形式占所有边缘区淋巴瘤的 50-70%、20% 和 10%。3 种边缘区淋巴瘤亚型更常发生于老年人 (65-68 岁)。

结外边缘区淋巴瘤是边缘区淋巴瘤的亚型之一，常见恶性边缘区 B 细胞浸润胃粘膜相关组织 (占所有结外边缘区淋巴瘤的 50-70%），较少见者浸润食管、小肠、大肠、直肠、眼结膜、鼻腔、咽、肺、支气管、外阴、阴道、皮肤、乳房、胸腺、包裹大脑和脊髓的脑脊膜或其他器官。

结外边缘区淋巴瘤根据累及的器官分再为亚型。例如，胃的结外边缘区淋巴瘤称为原发性胃结外边缘区淋巴瘤。无论亚型如何，这些结外边缘区淋巴瘤都具有相似的病理生理学和组织病理学。然而，这些亚型在表现、进展、严重程度、治疗和诱发因素方面不同。

病理生理学

有血液系统恶性肿瘤家族史的患者，尤其是白血病，或各种自身免疫性疾病，如干燥综合征和红斑狼疮，该病的发病率增加。遗传基因、共享环境和其他尚未确定的因素可能是这些增加的结外边缘区淋巴瘤风险的基础。 许多结外边缘区淋巴瘤病例开始的另一个关键因素是由慢性感染或自身免疫反应引起的慢性炎症。慢性炎症刺激 B 细胞重新排列免疫球蛋白重链基因座，以便编码 B 细胞受体，这些受体识别由受伤问题和/或炎症引起的感染因子呈现的非天然抗原。这种重排导致 B 细胞通过呈现边缘 B 细胞的特征并过度增殖，从而对异常抗原做出反应。 结果，这些 B 细胞以逐步方式逐渐获得染色体异常、基因突变和/或失调基因，这些基因有助于变成恶性。在结外边缘区淋巴瘤中发现的获得性基因组异常以及在特定结外边缘区淋巴瘤亚型中的发生频率包括以下内容。

    • 染色体易位：

      1. 11 号染色体长臂（或“q”）臂在 21 位与 18 号染色体 q 臂在 21 位发生易位（记为 t(11;18)(q21;q21) 易位）在 24% 的胃、38% 的肺和很少其他 结外边缘区淋巴瘤亚型中。这种易位将 API2 基因的一部分与 MALT1 基因的一部分放置在一起，以创建编码 Api2-Malt1 融合蛋白的融合基因。这种嵌合蛋白促进转录因子 NF-κB 持续激活。 NF-κB 控制各种基因表达，这些基因会增加细胞存活、细胞因子产生和其他潜在恶性行为。 

      2. t(14;18)(q32;q21) 易位发生在 7% 的眼附件和 6% 的肺，且在其他结外边缘区淋巴瘤病例中很少发生。导致 Malt1 过度表达。这种蛋白质间接抑制程序性细胞死亡以延长细胞存活并促进 NF-κB 的激活。 

      3. t(1;14)(p22;q32)（“p”代表染色体的短臂）易位发生在约 9% 的肺、约 4% 的胃，在其他结外边缘区淋巴瘤病例中很少发生。这种易位导致 BCL10 基因过度表达。 Bcl10 蛋白有助于激活 NF-κB。 

     4. t(3;14)(p13;q32) 易位发生在罕见的结外边缘区淋巴瘤病例中，认为导致 FOXP1 基因过度表达。 FoxP1 蛋白刺激转录因子产生，如 PRDM1、IRF4 和 XBP1，促进 B 细胞成熟为浆细胞。 

      5. 三个易位，t(1;14)(p21;q32)、t(5;14)(q34;q32)、t(9;14)(p24;q32) 和 t(X;14)(p11 .4;q32)，发生在罕见的结外边缘区淋巴瘤病例，对促进恶性肿瘤的影响尚不清楚。

    • 基因失活和突变： 

      1. TNFAIP3 基因在 6 号染色体第 23 位缺失（即 6q23 缺失）或突变主要发生在眼附件、唾液腺和甲状腺 EMZL。 TNFAIP3 失活通常发生在没有上述染色体易位的情况下。该基因产物，肿瘤坏死因子，α 诱导蛋白 3，功能是削弱 NF-κB 激活。

      2. MYD88 基因功能获得性突变发生在约 5% 的眼附件结外边缘区淋巴瘤病例。该基因产物，骨髓分化初级反应 88，持续激活 NF-κB 以及 STAT3 和 AP1 转录因子。

      3. 结外边缘区淋巴瘤中发生 NOTCH1（所有病例的 8%）和 NOTCH2（所有病例的 8%）基因失活突变。这些基因产物是细胞表面受体蛋白，与激活配体结合时，会移动到细​​胞核，并有助于激活控制 B 细胞发育、增殖、存活和迁移的基因。

组织病理学

EMZL 病变的组织病理学（即显微镜）检查通常显示模糊的结节状或弥漫性细胞模式。这些病灶中的恶性细胞形态各异，有中小淋巴细胞、中心细胞样 B 细胞、中心母细胞样 B 细胞、单核细胞样 B 细胞、浆细胞样 B 细胞和/ 或大 B 细胞。大 B 细胞形成明显的薄片，与其他低度恶性形态的细胞明显分开时，疾病可能会转变为更具侵袭性的恶性肿瘤，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。这种转变发生在约 18% 的患者中，发生在最初诊断为 EMZL 后的中位数 4-5 年。

这些病变的免疫表型或肿瘤性大 B 细胞表明它们表达 CD20 但不表达 CD3 表面膜 B 细胞标记蛋白。细胞几乎总是表达 BCL2，并可能表达 MNDA（约 70% 的病例）、CD23（约 33% 的病例）和 CD5（约 20% 的病例）标记蛋白，但不表达细胞周期蛋白 D1 标记蛋白。，T 细胞标志物、CD10 或 BCL6。

胃原发性结外边缘区淋巴瘤

原发性胃结外边缘区淋巴瘤也称原发性胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，通常是惰性疾病，约 10% 的病例还累及其他胃肠道和/或非胃肠道部位。

症状和体征

患者通常出现在疾病早期。有恶心、呕吐、消化不良、上腹痛和呕血、血便和/或缺铁性贫血。少数患者出现胃穿孔或 B 症状，例如发热和盗汗。患有慢性幽门螺杆菌感染的个体也可能有口臭。 

内镜检查和病变活检和内镜超声检查上消化道检查显示病变，最常见于胃幽门窦，包括浅表黏膜糜烂、浅溃疡、结节、扩大的皱襞和/或胃壁增厚。

幽门螺杆菌相关

原发性胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤与胃感染幽门螺杆菌相关。胃幽门螺杆菌是胃结外边缘区淋巴瘤病因的迹象包括： 尿素呼气试验阳性；粪便检测阳性，可检测患者粪便中病原体抗原；活检组织标本中尿素酶试验阳性；使用针对病原体的特异性抗体进行阳性血清或全血检测；和病原体在活检组织的组织培养中生长。

至少有 11 种不同的螺杆菌物种，其中 5 种已知感染人类胃。确定螺杆菌是人类胃病的来源首更加困难，因为尿素呼气试验在这些物种的侵染中很少呈阳性，针对它们的抗体通常不可用，且它们难以在培养物中生长。因此，螺杆菌的诊断取决于使用特殊银染方法对组织或粪便材料中的微生物进行组织学检测，然后对某些基因（即脲酶 A、脲酶 B、热休克蛋白 60 和/或旋转酶亚基 B）测序。生物体 DNA 和/或生物体 23sRNA。

局部（即安娜堡 I 期和 II 期）幽门螺杆菌阳性原发性胃结外边缘区淋巴瘤的治疗采用几种不同的幽门螺杆菌根除方案中的一种。这些方案包括质子泵抑制剂（例如奥美拉唑或兰索拉唑 ）加几种不同抗生素组合中的一种（例如克拉霉素 + 阿莫西林或左氧氟沙星 + nitazoxanide + 多西环素）。个别情况下，根据病原体对这些抗生素的已知或怀疑的耐药性选择确切的药物方案。该方案持续 7-14 天，并在 4 周内通过尿素呼气或粪便抗原检测病原体存在。如果初始方案未能根除病原体，患者将接受第二种方案，使用三种或四种药物的组合（例如质子泵抑制剂 + bismuth subcitrate + 四环素 + 甲硝唑）。70-95% 的病例成功根除病原体。

最近，据报道，序贯治疗方案（即质子泵抑制剂 + 阿莫西林，然后是质子泵抑制剂 + 克拉霉素 + 替硝唑）可在 > 90% 的病例中根除病原体。 

治 疗

无症状全身性（即安娜堡 III 期和 IV 期）原发性胃结外边缘区淋巴瘤患者接受观察等待治疗，或者如果有症状，则接受免疫治疗药物利妥昔单抗（给药 4 周）联合苯丁酸氮芥治疗 6– 12个月；这些患者中有体弱 III/IV 期患者，58% 的 5 年无进展生存率为 58%。

中枢神经系统原发性淋巴瘤

中枢神经系统原发性结外边缘区淋巴瘤是罕见肿瘤。与其他高度侵袭性的中枢神经系统淋巴瘤相比，中枢神经系统原发性结外边缘区淋巴瘤是非侵袭性低度恶性淋巴瘤。70例已发表病例回顾，累及硬脑膜内的恶性边缘区 B 细胞增殖，即大脑和脊髓硬膜（56例）、大脑或脊髓实质（6例）、大脑海绵窦（4例）、大脑内的脉络丛（3例）脑室系统（1例）、桥小脑角（2例）和视神经（2例）。患者（77%为女性；中位年龄 55岁，18-78岁）。

症状和体征

根据受累部位表现出各种神经体征和症状。最常见的症状是头痛（30例）；癫痫发作（22例）；视觉变化（19例）。不太常见的是，患者出现感觉异常（即异常皮肤感觉），运动障碍，共济失调，记忆障碍和头晕。

诊 断

诊断时没有证据表明中枢神经系统以外存在结外边缘区淋巴瘤。

19 例检测，5 例在脑脊液中检测到恶性细胞。

该疾病的组织学病变是典型结外边缘区淋巴瘤，由表达CD19、CD20 和 CD79a）但不表达 CD10、CD23 或细胞周期蛋白 D1。由标记蛋白的中小型 B 细胞以及一些浆细胞和数量可变的反应性 T 细胞组成。50% 的3号染色体三体试验呈阳性。

明确诊断。

治 疗

局限性病变的治疗包括手术、放疗或两者组合。广泛性中枢神经系统病变的治疗包括全身化疗，鞘内化疗，有无手术和/或放疗。

随访 1-86 个月，77% 的患者和 22% 有疾病证据的存活患者出现完全缓解（CR）。全身和鞘内化疗在治疗该疾病中的价值尚不清楚，需要进一步研究。

膀胱原发性淋巴瘤

症状和体征

原发性膀胱淋巴瘤的症状包括体重减轻、疲劳、血尿、排尿困难、夜尿症、尿频和腹部和/或耻骨上区疼痛。

诊 断

该淋巴瘤通常为播散性疾病累及其他器官和组织。放射学和膀胱镜检查显示膀胱壁有一个或多个粘膜肿块或弥漫性增厚。这些病变的组织病理学是典型的结外边缘区淋巴瘤；含有小淋巴细胞，其中一些或许多具有浆细胞特征，这些病变中的恶性细胞通常表达 CD20 和 PAX-5，不表达 CD5 或 CD10 标记蛋白。

这些细胞也可能含有 t(11;18)(q21:q 21) 结外边缘区淋巴瘤的典型易位。

治 疗

原发性膀胱结外边缘区淋巴瘤的治疗取决于病变程度。应使用 PET/CT、骨盆区域 MRI 和骨髓检查等确认局限性病变。

经证实的局限性疾病通过手术和放射治疗。鉴于该淋巴瘤对辐射的高度敏感性，放射治疗显然是首选和最合适的治疗方式。然而，手术切除并膀胱肿瘤切除可能是考虑生育能力的最佳治疗方法。

播散性和复发性原发性膀胱结外边缘区淋巴瘤采用全身化疗（通常为 CHOP 或CHOP + 利妥昔单抗方案。

经治疗的大多数患者预后良好，局部病变者可缓解长达 40 年；播散性病变者可缓解长达 10 年。

其他部位的淋巴结外淋巴瘤可参照上述管理。

中医辩证治疗

1. 痰瘀互结证

    表现：局部肿块，质地较硬，固定不移，或伴有胸闷、纳呆、舌苔厚腻等。

    治法：化痰祛瘀、软坚散结。

2. 气血两虚证

    表现：患者除有肿块外，还会出现面色苍白、头晕目眩、神疲乏力等症状。

    治法：益气养血。

3. 肝肾阴虚证

    表现：神疲乏力、气短懒言、面色无华、五心烦热、盗汗、舌红少苔等。

    治法：益气养阴、扶正抗癌。

4. 热毒壅盛证

    表现：发热、肿块疼痛、口干舌燥、大便干结、小便黄赤等。

    治法：清热解毒、消肿散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。