瓦 尔 登 斯 特 伦 巨 球 蛋 白 血 症

赵砚峰 2023/3/6 写于滁州

概 述

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症是影响 2 种类型 B 细胞的恶性肿瘤：淋巴浆细胞样细胞和浆细胞。这两种细胞类型都是白细胞。WM 的特点是具有高水平循环抗体，即免疫球蛋白 M（IgM），该抗体由参与疾病的细胞制造和分泌。WM 是“惰性淋巴瘤”（即生长和扩散缓慢的淋巴瘤）和淋巴增生性疾病，与惰性非霍奇金淋巴瘤具有相同临床特征。WM 通常归类为浆细胞紊乱的一种形式，类似于导致多发性骨髓瘤的其他浆细胞紊乱，治疗前通常有两个临床无症状但逐渐恶化的恶性前期，即意义不明的 IgM 单克隆丙种球蛋白病（即IgM MGUS monoclonal gammopathy of undetermined significance）和惰性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。非典型增生的 WM 谱不同于浆细胞异常的其他谱，因为它不仅涉及异常浆细胞，还涉及异常淋巴浆细胞样细胞，且涉及 IgM，其他浆细胞异常涉及其他抗体亚型。

症状和体征

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的症状和体征包括虚弱、疲劳、体重减轻及鼻和牙龈慢性渗血。10% 的患者发生周围神经病变。30~40% 的病例出现淋巴结、脾和/或肝肿大。其他可能的体征和症状包括视力模糊或丧失、头痛和（很少）中风或昏迷。

原 因

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的特征是终末分化 B 淋巴细胞不受控制的克隆增殖。根据 30 名患者的全基因组测序，最常见的相关突变是 MYD88（90% 的患者）体细胞突变和 CXCR4（27% 的患者）体细胞突变。已证明与 6 号染色体 6p21.3 位点存在关联。在有自身抗体自身免疫性疾病病史的人群，WM 的风险增加 2-3 倍，尤其是与肝炎症、人类免疫缺陷病毒和立克次体病相关的风险增加。

有遗传因素，表明 WM 患者的一级亲属也极易患此病。还有证据表明环境因素，包括农业、杀虫剂、木屑和有机溶剂暴露，可能会影响 WM 发生。

遗传学

尽管认为是散发性疾病，但研究表明家族内易感性增加，表明存在遗传成分。已发现患者经常发生 MYD88 基因突变。WM 细胞在细胞遗传学和基因表达研究中仅显示最小变化。然而，它们的 miRNA 特征不同于正常对应物。因此，人们认为表观遗传修饰在该疾病中起至关重要的作用。

比较基因组杂交鉴定以下染色体异常：6q23 和 13q14 缺失，以及 3q13-q28、6p 和 18q 增加。成纤维细胞生长因子受体3 (FGFR3) 过度表达。以下信号通路受牵连：

    • CD154/CD40

    • Akt

    • 泛素化 (ubiquitination)、p53激活、细胞色素c释放

    • NF-κB

    • WNT/β连环蛋白 (beta-catenin)

    • mTOR

    • ERK

    • MAPK

    • Bcl-2

与对照 B 细胞相比，原癌基因酪氨酸蛋白激酶 (c-Src) 在瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症细胞中过度表达。抑制 Src 可将细胞周期阻滞在 G1 期，对 WM 或正常细胞的存活几乎没有影响。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的 microRNA：

    • miRNAs-363，-206、-494、-155、-184、-542-3p 表达增加

    • miRNA-9 表达减少

MicroRNA-155 通过抑制 MAPK/ERK、PI3/AKT和NF-κB途径，在体外和体内调节 WM 细胞增殖和生长。

在 WM 细胞中，组蛋白去乙酰化酶和组蛋白修饰基因失活。骨髓肿瘤细胞表达以下抗原靶点CD20（98.3%）、CD22（88.3%）、CD40（83.3%）、CD52（77.4%）、IgM（83.3%）、MUC1 核心蛋白（57.8%）和1D10（50%）。

病理生理学

症状包括视力模糊或丧失、头痛和（很少）中风或昏迷是由于 IgM 副蛋白的作用，可能导致自身免疫现象或冷球蛋白血症。WM 的其他症状是由于高粘滞综合征，高粘滞综合征出现在 6-20% 的患者。归因于 IgM 单克隆蛋白相互形成聚集体、通过碳水化合物成分结合水以及与血细胞相互作用增加血液粘度。

诊 断

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的诊断取决于血液检测和恶性细胞中明显的单克隆 IgM 峰值，与骨髓活检样本一致。

血液 IgM 水平以及存在蛋白质或肿瘤标记物，是 WM 的关键标志。

骨髓活检提供骨髓样本，通常取自骨盆。病理学家确定表明 WM 特定淋巴细胞。流式细胞术可用于检测细胞表面或淋巴细胞内标记物。

计算机断层扫描可用于评估胸、腹和盆腔，尤其是淋巴结、肝和脾肿胀。

骨骼检查有助于区分 WM 和多发性骨髓瘤。

80% 的 WM 患者通常存在贫血。可观察到血液中白细胞计数低和血小板计数低。有些 WM 患者也可能发现低水平中性粒细胞（特殊类型白细胞）。

化学检测包括乳酸脱氢酶（LDH）水平、尿酸水平、血沉（ESR）、肾和肝功能、总蛋白水平以及白蛋白与球蛋白比率。血沉和尿酸水平可能升高。肌酐偶尔升高，电解质偶尔异常。约 4% 的患者出现高血钙水平。LDH 水平经常升高，表明 WM 相关组织受累程度。类风湿因子、冷球蛋白、直接抗球蛋白试验和冷凝集素滴度结果均为阳性。β-2 微球蛋白和 C-反应蛋白检测结果对 WM 没有特异性。β-2微球蛋白与肿瘤质量成比例升高。可能存在凝血异常。应进行凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和纤维蛋白原试验。

血清蛋白电泳结果表明存在单克隆峰，但不能确定该峰为 IgM。具有 β-γ 迁移率的 M 组分高度提示 WM。免疫电泳和免疫固定研究有助于确定免疫球蛋白的类型、轻链克隆性以及副蛋白单克隆性和定量。建议使用高分辨率电泳和血清和尿液免疫固定帮助鉴定单克隆 IgM 副蛋白。单克隆蛋白轻链通常是 kappa 轻链。有时 WM 患者可能表现出一种以上的 M 蛋白。必须测量血浆粘度。尿免疫球蛋白特性研究结果表明，尿液中发现轻链（Bence-Jones 蛋白），通常为 kappa 型。尿液收集应集中。约 40% 的患者观察到 Bence-Jones 蛋白尿，约 3% 的患者超过 1g/d。

发现周围神经病变的患者应进行神经传导检测和抗髓鞘相关糖蛋白血清学检查。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的诊断标准包括：

    1. 排除慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤的 IgM 单克隆丙种球蛋白病

    2. 贫血、体质症状、高粘血症、淋巴结肿大或肝脾肿大的证据，可归因于潜在的淋巴增生性疾病。

西式治疗

WM 治疗没有单一可接受的治疗方法。由于对该病分子基础的认识存在差距，临床结果存在显著差异。目标应答率较高（>80%），但完全应答率较低（0-15%）。伊布替尼药物靶向 MYD88 L265P 突变诱导的布鲁顿酪氨酸激酶激活。先前治疗患者队列研究，91% 的患者出现伊布替尼诱导应答，在 2 年时，69% 的患者没有进展，95% 存活。根据这项研究，食品和药物管理局于 2015 年批准伊布替尼用于 WM 治疗。

与普通人群相比，WM 患者患第二种肿瘤的风险更高，但目前尚不清楚治疗是否有助于发生第二种肿瘤。

警惕性等待

无症状情况下，许多临床医生会建议对患者简单监测。无症状病例分为 2 个连续恶性前期，即意义不明的 IgM 单克隆丙种球蛋白病（即IgM MGUS）和惰性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

有时这种疾病可能致命，例如法国总统乔治·蓬皮杜（Georges Pompidou）于 1974 年因本病去世；伊朗国王穆罕默德·雷扎·沙阿·巴列维（Mohammad Reza Shah Pahlavi）因患本病于 1979 年去世。

一线治疗

治疗开始，应解决副蛋白水平和 B 淋巴细胞。

2002年，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症国际研讨会的一个小组商定开始治疗的标准。他们建议对有体质症状的患者开始治疗，如反复发热、盗汗、贫血引起的疲劳、体重减轻、进行性症状性淋巴结病或脾肿大，以及骨髓浸润引起的贫血。高粘滞综合征、症状性感觉运动周围神经病变、系统性淀粉样变性、肾功能衰竭或症状性冷球蛋白血症等并发症也建议作为治疗指征。

治疗包括单克隆抗体利妥昔单抗，有时与化疗药物如苯丁酸氮芥、环磷酰胺或长春新碱或沙利度胺联合使用。皮质类固醇，如强的松，也可联合使用。

血浆置换可通过从血液中去除副蛋白治疗高粘综合征，尽管不能解决潜在的疾病。

伊布替尼是另一种批准用于这种情况的药物。伊布替尼和利妥昔单抗联合治疗无进展生存率明显高于单纯利妥昔单抗治疗。

自体骨髓移植是治疗选择之一。

泽布替尼用于治疗成人瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。

补救治疗

原发性或继发性耐药不可避免者，应考虑补救治疗。异基因干细胞移植可为重度预处理患者诱导持久缓解。

中医辩证治疗

1. 气血双亏证

    症状：神疲乏力、气短、头晕心慌、面色萎黄或苍白、皮肤紫癜、出血（如鼻衄、吐血）、舌淡、脉细数。

    病机：气血不足，脾失统血。

    治法：益气养血，健脾止血。

2. 痰湿瘀血证

    症状：胁下积块坚硬、黄疸、消瘦、面色萎黄或黛黑、舌质淡紫或有瘀斑、脉细数或弦数。

    病机：痰湿内蕴，瘀血阻络。

    治法：化痰散结，活血化瘀。

3. 肝肾阴虚挟痰瘀证

    症状：胁下积块、皮肤瘀斑或斑块时发时止、鼻衄、牙龈出血、头晕耳聋目眩、面色紫滞、唇紫、口燥心烦、手足心热、潮热盗汗、舌质红绛少津、脉弦细数。

    病机：肝肾阴虚，虚火内生，痰瘀互结。

    治法：滋补肝肾，化痰活血。

4. 脾肾阳虚挟痰瘀证

    症状：神疲怯寒、肢冷、遇冷皮肤紫斑、面色苍黄或苍白、脘闷纳呆、胁下积块、舌质胖淡紫、脉沉弦无力。

    病机：脾肾阳虚，寒凝血瘀。

    治法：温补脾肾，活血化痰。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

目前的医学治疗导致一些患者的生存期超过 10 年；部分原因是因为更好的诊断检测意味着早期诊断和治疗。较旧的诊断和治疗发表的报告显示，自诊断之日起，中位生存期约为 5 年。目前，中位生存期为 6.5 年。极少数 WM 进展为多发性骨髓瘤。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的国际预后评分系统（IPSSWM）是预测模型，用于描述长期结果。根据该模型，预测生存率降低的因素包括：

    • 年龄>65岁

    • 血红蛋白≤ 11.5 g/dL

    • 血小板计数≤ 100×109/L

    • B2 微球蛋白>3 mg/L

    • 血清单克隆蛋白浓度>70 g/L

风险类别包括：

    • 低：≤ 1(除年龄外的不利变量)

    • 中：2 个不良特征或年龄 >65岁

    • 高：>2个不利特征

这些类别的五年生存率分别为 87%、68% 和 36%。相应的中位生存率分别为12 年、8 年和 3.5 年。

IPSSWM 已证明可靠，也适用于以利妥昔单抗为基础的治疗方案患者。另 1 预测因素是血清乳酸脱氢酶（LDH）升高。