真 性 红 细 胞 增 多 症

赵砚峰 2023/3/6 写于滁州

概 述

真性红细胞增多症是罕见的骨髓增生性肿瘤，其中骨髓产生过多红细胞。还可导致白细胞和血小板过度产生。

多数与真性红细胞增多症相关的健康问题是由于红细胞增多导致血液变稠引起。 老年人更常见，可能有症状或无症状。 常见的体征和症状包括瘙痒（瘙痒）和手或脚剧烈灼痛，通常伴有皮肤呈红色或蓝色。 真性红细胞增多症患者更容易患痛风性关节炎。 治疗主要包括放血。

症状和体征

真性红细胞增多症患者可能无症状。

典型症状是瘙痒，尤其接触温水后（例如洗澡），由于组胺异常释放或前列腺素生成。这种瘙痒存在于约 40% 的真性红细胞增多症患者。

多达 20% 的患者可能存在痛风性关节炎。

消化性溃疡病在真性红细胞增多症患者也很常见；最有可能是由于肥大细胞中组胺增加，与引起溃疡的细菌幽门螺杆菌感染的易感性增加有关。消化性溃疡发生的另一可能机制与真性红细胞增多症相关的组胺释放增加和胃酸过多。

真性红细胞增多症的典型症状是红斑性肢痛症。手或脚灼痛，通常伴有皮肤呈红色或蓝色。红斑性肢痛症是由血小板计数增加或血小板“粘性”(聚集)增加引起，导致四肢血管中形成微小血凝块；对阿司匹林的治疗反应迅速。

真性红细胞增多症患者容易形成血栓（血栓形成）。严重的血栓并发症（例如心脏病发作、中风、深静脉血栓形成或布加综合征 (Budd-Chiari syndrome) 有时可能是患真性红细胞增多症的首发症状或指征。

头痛、注意力不集中和疲劳也是真性红细胞增多症患者的常见症状。

病理生理学

反应性血小板增多症是血小板计数高的最常见原因。 占成人血小板增多症病例的 88% 至 97%，儿童接近 100%。 成人急性感染、组织损伤、慢性炎症和恶性肿瘤真性红细胞增多症 (PCV) 是原发性红细胞增多症，由红细胞、巨核细胞和粒细胞成分的肿瘤增殖和成熟引起，从而产生全骨髓病。 PCV 与促红细胞生成素 (EPO) 的血清水平低有关。 PCV 细胞通常在酪氨酸激酶 (JAK2) 基因中携带激活突变，该基因在 EPO 受体的信号通路中起作用，使这些细胞独立于 EPO 增殖。

诊 断

体检结果非特异，可能包括肝或脾肿大或痛风结节。

通常根据实验室检查怀疑诊断。常见发现包括血红蛋白水平和血细胞比容升高，反映红细胞数量增加；血小板计数或白细胞计数也可能增加。

由于 zeta 电位增加，红细胞沉降率 (ESR) 降低。

由于真性红细胞增多症由红细胞生成显著增加引起，因此患者的血氧合正常且促红细胞生成素 (EPO) 水平较低。

原发性红细胞增多症，每立方毫米血液可能有 8 至 900 万个红细胞，偶尔有 1100 万个红细胞（成人的正常范围为 4-6 万个），血细胞比容可能高达 70% 至 80%。此外，总血容量有时会增加到正常值的 2 倍。整个血管系统变得明显充血，全身血液循环时间可增加至正常值的 2 倍。红细胞数量增加导致血液粘度增加至正常值的 5 倍。毛细血管被非常粘稠的血液堵塞，血液通过血管的流动往往非常缓慢。

由于上述原因，未经治疗的真性红细胞增多症患者有发生各种血栓事件（深静脉血栓形成、肺栓塞）、心脏病发作和中风风险，并有很大患布加综合征（肝静脉血栓形成）的风险，或骨髓纤维化。这种情况认为是慢性；没有治愈方法。对症治疗（见下文）可使血细胞计数正常化，多数患者可以过正常生活多年。

这种疾病在欧洲血统的犹太人中似乎比在多数非犹太人中更常见。注意到家族性真性红细胞增多症，但遗传方式尚不清楚。

JAK2 激酶 (V617F) 突变与真性红细胞增多症密切相关。JAK2 是 Janus 激酶家族的成员，使红细胞前体对促红细胞生成素 (EPO) 过敏。这种突变可能有助于诊断或作为未来治疗的目标：全血细胞计数/涂片（血细胞比容升高；一半患者中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、血小板升高）JAK2突变、血清铁蛋白、肾和肝功能检查

JAK2 阳性真性红细胞增多症 - 诊断需要同时满足两个标准：

A1：高红细胞体积分数（EVF 或血细胞比容）（男性 >0.52，女性 >0.48）或红细胞量升高（高于预测值 >25%）

A2：JAK2 突变

JAK2 阴性真性红细胞增多症 - 诊断需要 A1 + A2 + A3 + 另一个 A 或两个 B 标准：

A1：红细胞量升高（高于预测值 >25%）或血细胞比容在男性中 >0.60，在女性中 >0.56

A2：JAK2 突变缺失

A3：没有继发性红细胞增多症的原因

A4：可触及脾肿大

A5：造血细胞中存在获得性遗传异常（不包括 BCR-ABL）

B1：血小板增多症（血小板计数 >450 * 109/l）

B2：中性粒细胞白细胞增多症（非吸烟者中性粒细胞计数 > 10 * 109/l；吸烟者 > 12.5*109/l）

B3：脾肿大的放射学证据

B4：内源性红细胞集落或低血清促红细胞生成素

西式治疗

未经治疗的真性红细胞增多症可能致命。研究发现，没有治疗的情况下，中位生存期1.5-3 年。“由于新的治疗工具，已延长至少 10-20 年。”

由于这种情况无法治愈，治疗的重点是通过降低红细胞水平治疗症状和减少血栓并发症。

放 血

放血是治疗形式，通常可以与其他疗法结合使用。从体内排出血液会导致缺铁，从而降低血红蛋白/血细胞比容水平，并降低血栓风险。通常放血是为使男性的血细胞比容（红细胞百分比）低于 45，女性低于 42。据观察，放血还可以减少认知障碍（改善认知）。

阿司匹林

经常开出低剂量阿司匹林（每天 75-81 毫克）。研究表明，阿司匹林可降低各种血栓并发症的风险。

羟基脲

红细胞增多症的化疗可以用于维持，或者当维持正常血细胞比容所需的放血率不可接受时，或者存在显著血小板增多或顽固性瘙痒时。通常与“细胞减少剂”（羟基脲）一起使用。一些从业者倾向于尽可能避免化疗，特别是在年轻患者中，这是研究表明转化为急性髓性白血病 (AML) 的风险可能增加结果。虽然羟基脲在这方面认为更安全，但对长期安全性仍有争论。

磷 32

过去，注射放射性同位素（主要是磷 32）用作抑制骨髓的另一种手段。由于 AML 转化率很高，现在避免这种治疗。

干扰素

其他疗法包括干扰素注射，如果出现继发性血小板增多症（高血小板计数），可以开具 anagrelide。

骨髓移植

红细胞增多症患者很少进行骨髓移植；由于这种情况如果得到治疗和监测是非致命，因此这种手术的好处很少超过风险。

靶向治疗

有迹象表明，对于某些遗传标记，厄洛替尼可能是这种情况的额外治疗选择。JAK2 抑制剂芦可替尼 ruxolitinib 也用于治疗红细胞增多症。

中医辩证治疗

1. 血瘀证

    主证：皮肤青紫、唇舌、指端紫绀、面色暗红、胁下积块、舌暗红有瘀斑、脉涩。

    兼证：

        气滞者：情志抑郁，头晕胀痛，胸闷善太息，两胁胀满疼痛，妇女月经不调。

        痰阻者：面色晦滞，脘闷呕恶，肢体偏瘫，头目眩晕，甚或神识不清，舌苔白腻。

        气虚者：头晕乏力，倦怠汗出，腹胀纳呆，皮肤瘙痒，失眠神疲，舌体胖大，脉沉弱。

    治法：活血化瘀。

2. 血热出血证

    主证：眩晕耳鸣、口苦咽干、鼻衄齿衄、皮肤瘀斑、皮肤青紫、 溲赤便干、 舌红苔黄、脉弦滑数。

    兼证：

        肝胆实热者：目赤耳聋，心烦欲呕，胁胀脘闷，失眠易怒，妇女月经不调。

        阴虚火旺者：潮热盗汗，肌肤甲错，口燥咽干，齿衄肌衄，五心烦热，舌红少苔，脉细数。

    治法：清热凉血

3. 气血(阴)两虚证

    主证：神疲懒言、自汗或盗汗、心悸失眠、面色晦暗无华、腹部积块、舌淡苔白、脉涩。

    兼证：

        兼肾阴虚者：午后潮热，口干不欲饮，腰膝酸软，舌红少苔，脉细数。

    治法：益气养血。

4. 肝火血瘀证

    症状：头晕目眩，目赤口苦，胁痛口渴，肢体麻木，齿鼻时衄。舌暗红有瘀斑，苔黄，脉弦涩。

    治则：清肝泻火、活血化瘀。

5. 热毒血瘀证

    症状：面色潮红，目赤神烦，口干不欲饮，胸闷便秘，皮肤有炸热感。脉洪数，苔黄起刺；舌质红线。

    治则：清热解毒、活血化瘀。

6. 脾虚湿阻证

    症状：常见乏力、食欲不振。

    治则：健脾化湿为。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。