骨 髓 增 生 异 常 综 合 征

赵砚峰 2023/3/6 写于合肥

概 述

骨髓增生异常综合征（MDS）是骨髓中的血细胞不成熟的恶性肿瘤。早期通常无症状。后来可能出现感觉疲劳、呼吸短促、出血、贫血，或频繁感染。某些病例可能发展为急性髓系白血病。

风险因素包括既往化疗或放疗、接触某些化学物质，如烟草烟雾、杀虫剂和苯，以及接触汞或铅等重金属。 血细胞形成问题会导致红细胞、血小板和白细胞计数偏低。 某些类型的骨髓或血液中的未成熟血细胞（称为原始细胞）增加。 MDS 的类型基于血细胞和骨髓的特定变化。

治疗方法可能包括支持治疗、药物治疗和造血干细胞移植。 支持性护理可能包括输血、增加红细胞生成的药物和抗生素。药物治疗可能包括来那度胺、抗胸腺细胞球蛋白和阿扎胞苷。 某些人可以通过化疗治愈，然后接受捐赠者的干细胞移植。

症状和体征

体征和症状为非特异性，通常与血细胞减少有关：

      • 贫血（红细胞计数低或血红蛋白减少）— 慢性疲劳、气短、发冷感，有时胸痛。

      • 中性粒细胞减少（中性粒细胞计数低）— 感染易感性增加。

      • 血小板减少（低血小板计数）— 出血和瘀斑（瘀伤）的易感性增加，以及导致紫癜或瘀点的皮下出血。

许多人无症状，血细胞减少或其他确定为常规血细胞计数部分：

      • 中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。

      • 脾肿大或罕见肝肿大。

      • 细胞中的颗粒异常，核形状和大小异常。

      • 染色体异常，包括染色体易位和染色体数目异常。

尽管存在发展为急性髓性白血病的风险，但约 50% 的死亡是由于出血或感染所致。然而，众所周知，由于骨髓发育不良而发生的白血病对治疗有抗药性。贫血在早期病程中占主导地位。多数有症状的患者逐渐出现疲劳和虚弱、呼吸困难和脸色苍白。然而，至少有一半的患者无症状，只是在常规血细胞计数中偶然发现本病。先前的化学治疗或放射暴露是患者病史中的重要因素。发热和体重减轻与骨髓增殖相关。

原 因

有些人曾接触过化疗（尤其是烷化剂，如美法仑、环磷酰胺、白消安和氯苯脲）或辐射（治疗性或意外），或两者兼有（例如，在为另一种疾病进行干细胞移植时）。

密切接触碳氢化合物的行业，如石油行业，工人感染该疾病的风险略高于普通人群。二甲苯和苯暴露与骨髓异常增生有关。接触橙剂的越南退伍军人有患 MDS 的风险。“在核辐射暴露 40 至 60 年后的原子弹幸存者中”（指二战期间广岛和长崎原子弹爆炸现场附近的人群），可能与发生 MDS 存在联系。唐氏综合症儿童易患MDS，家族史可能提示铁粒细胞性贫血或范可尼贫血的遗传形式。

病理生理学

MDS 最常在没有可识别原因的情况下发生。风险因素包括接触已知会导致 DNA 损伤的物质，如辐射、苯和某些化学疗法；其他风险因素的报告不一致。证明疑似暴露与 MDS 发展之间的联系可能很困难，但存在基因异常可能会提供支持信息。继发性 MDS 可作为肿瘤治疗（治疗相关 MDS，t-MDS）的晚期毒性发生。暴露于辐射或烷化剂（如白消安、亚硝基脲或丙卡巴肼）后的 MDS 通常发生在暴露后 3-7 年，且经常表现出 5 号或 7 号染色体丢失。 1-3 年，可能有 11q23 易位。其他预先存在的骨髓疾病，例如免疫抑制治疗后获得性再生障碍性贫血和范可尼贫血可演变为 MDS。

MDS 认为是由多能骨髓干细胞突变引起，导致这些病变的具体缺陷仍然知之甚少。血液前体细胞分化受损，骨髓细胞凋亡细胞死亡水平显着增加。异常细胞克隆扩增导致失去分化能力的细胞产生。如果骨髓成髓细胞的总体百分比上升超过特定的临界值（WHO 为 20%，FAB 为 30%），则表示发生向急性髓性白血病 (AML) 转化。 MDS 发展为 AML 是致癌作用多步骤理论的很好例证，其中系列突变发生在最初正常的细胞并将转化为癌细胞。 

虽然识别白血病转化在历史上很重要（见历史），但 MDS 导致的发病率和死亡率很大部分不是由转化为 AML 造成，而是来自所有 MDS 患者的血细胞减少。虽然贫血是 MDS 患者最常见的血细胞减少，但考虑到输血的便利性，MDS 患者很少因严重贫血而受伤。 MDS 患者因血细胞减少而导致两种最严重的并发症是出血（由于缺乏血小板）或感染（由于缺乏白细胞）。长期输注浓缩红细胞会导致铁过载。

遗传学

对 MDS 中 DNA 结构表观遗传变化的识别解释美国食品和药物管理局批准的 3 种（第 3 种是来那度胺）市售药物中的 2 种（即低甲基化剂 5-azacytidine 和地西他滨）成功治疗 MDS。适当的 DNA 甲基化对于增殖基因的调控至关重要，DNA 甲基化控制丧失会导致细胞生长不受控制和血细胞减少。最近批准的 DNA 甲基转移酶抑制剂通过在造血干细胞核中创建更有序的 DNA 甲基化谱利用这种机制，从而恢复正常血细胞计数并延缓 MDS 向急性白血病进展。 

一些作者提出，随着时间推移，线粒体功能丧失会导致造血干细胞中 DNA 突变积累，也是老年患者 MDS 发病率增加的原因。研究人员指出，环状铁粒幼细胞中线粒体铁沉积物积累是 MDS 线粒体功能障碍的证据。

5q-综合征

至少从 1974 年开始，人们就知道 5 号染色体长臂缺失与造血干细胞发育不良异常有关。 到2005年，认为化疗药物来那度胺对患有 5q-综合征的 MDS 患者有效，2005年12月，美国 FDA 批准该药物用于该适应症。 孤立性 5q-、低 IPSS 风险和输血依赖的患者对来那度胺反应最好。 通常，这些患者的预后良好，中位生存期为 63 个月。 来那度胺具有双重作用，通过降低 5q- 患者的恶性克隆数量，并诱导健康红细胞更好分化，如在没有 5q 缺失的患者中所见。

剪接因子 (Splicing factor) 突变

在 40-80% 的骨髓增生异常综合征病例中发现剪接因子突变，特别是在那些有环状铁粒幼细胞的病例。

IDH1 和 IDH2 突变

编码异柠檬酸脱氢酶 1 和 2（IDH1 和 IDH2）的基因突变发生在 10-20% 的骨髓增生异常综合征患者中，并导致低风险 MDS 的预后恶化。因为 IDH1/2 突变的发生率随着疾病恶性程度增加而增加，这些发现共同表明 IDH1/2 突变是 MDS 进展为更恶性疾病状态的重要驱动因素。

GATA2 缺陷

GATA2 缺陷是由两个 GATA2 基因之一缺陷、家族性或散发性失活突变引起的一组疾病。 这些常染色体显性突变导致基因产物 GATA2 的细胞水平降低。 GATA2 蛋白是转录因子，对血液形成、淋巴形成和其他组织形成干细胞的胚胎发育、维持和功能至关重要。 由于这些突变，GATA2 的细胞水平较低，个体随时间推移出现血液学、免疫学、淋巴或其他表现。 在这些表现中突出的是 MDS，经常发展为急性粒细胞白血病或不太常见的慢性粒单核细胞白血病。

一过性骨髓增生性疾病

一过性骨髓增生性疾病是肝和骨髓非癌性巨核细胞克隆的异常增殖。 该疾病仅限于患有唐氏综合症或与唐氏综合症相似的遗传变化个体，在怀孕期间或出生后不久发生，并在 3 个月内消退，或在约 10% 的病例中发展为急性巨核细胞白血病。

诊 断

诊断骨髓增生异常综合征，除确定骨髓增生异常外，还需消除引起血细胞减少的其他原因，并与贫血、血小板减少症、和白细胞减少症相区分。

典型的诊断检查包括：

      • 全血细胞计数和血涂片检查：血涂片形态可以提供有关溶血性贫血、血小板聚集导致假性血小板减少症或白血病的线索。

      • 血液检查以消除血细胞减少症的其他常见原因，如狼疮、肝炎、B12、叶酸或其他维生素缺乏、肾衰竭或心力衰竭、艾滋病毒、溶血性贫血、单克隆丙种球蛋白病：应考虑对所有贫血患者进行适合年龄的癌症筛查。

      • 血液病理学家的骨髓检查：这是确定诊断所必需的，因为所有的血液病理学家都认为发育不良的骨髓是骨髓增生异常的关键特征。

      • 细胞遗传学或染色体检测：理想情况下，这是对骨髓抽吸物进行的。传统的细胞遗传学需要新鲜的样本，因为活细胞被诱导进入中期，以便看到染色体。

      • 间期荧光原位杂交检测通常与常规细胞遗传学检测一起订购，可快速检测与 MDS 相关的几种染色体异常，包括 del 5q、-7、+8 和 del 20q。

      • MDS 可以进行虚拟核型分析，它使用计算工具从破坏的 DNA 构建核型图。虚拟核型分析不需要细胞培养，并且比传统细胞遗传学具有显着更高的分辨率，但无法检测平衡易位。

      • 流式细胞术有助于识别原始细胞、异常骨髓成熟，并确定骨髓中是否存在任何淋巴组织增生性疾病。

      • 不应忽视铜缺乏症检测，因为它在形态学上类似于骨髓活检中的 MDS。

通常用于定义 MDS 的特征是血细胞减少、无效造血、红细胞生成障碍、粒细胞生成障碍、巨核细胞生成障碍和成髓细胞增多。

异常增生影响骨髓中的所有 3 个谱系。 诊断异常增生的最佳方法是通过骨髓穿刺和外周血涂片形态学和特殊染色 (PAS)。 

      • 髓系异常增生定义为粒细胞系列：

          1. 高分节中性粒细胞（也见于维生素 B12/叶酸缺乏症）

          2. 节段减少的中性粒细胞（伪 Pelger-Huet 细胞）

          3. 低颗粒中性粒细胞或假 Chediak-Higashi（大嗜天青颗粒）

          4. 奥尔棒 (Auer rods) – 自动 RAEB II（如果外周血原始细胞计数 < 5%，骨髓抽吸物< 10%）； 另请注意，具有易位 t(8;21) 的 AML 中的成熟中性粒细胞中可能会看到奥尔棒。

          5. 嗜酸性粒细胞内的 2 形颗粒（嗜碱性和嗜酸性颗粒）

      • 红细胞系列：

          1. 双核红细胞前体和核破裂

          2. 红细胞核萌芽

          3. 红细胞核串或核间桥（也见于先天性红细胞生成障碍性贫血）

          4. 正常母细胞中 e-钙粘蛋白丢失是异常标志

          5. 骨髓穿刺液中红细胞前体中的高碘酸-希夫 (PAS)（空泡中的球状或弥漫性细胞质染色）（与石蜡固定的骨髓活检无关）。 注意：可在 L1 和 L2 原始细胞中看到 PAS 液泡阳性（FAB 分类；WHO 分类中未使用 L1 和 L2 命名法）

          6. Perls 普鲁士蓝铁染色可见环状铁粒幼细胞（10 个或更多铁粒环绕核的三分之一或更多）（在环状铁粒幼细胞难治性贫血的红细胞前体中计数时，>15% 的环状铁粒幼细胞）

      • 巨核细胞系列（可能最主观）：

          1. 产生血小板的巨核细胞核功能减退（缺乏分叶）

          2. 超节段化（破骨细胞出现）巨核细胞

          3. 血小板膨胀（对比显微镜观察）

嗜酸性粒细胞中的其他染色在特殊情况下（PAS 和萘酚 ASD 氯乙酸酯酶阳性）有帮助，是慢性嗜酸性粒细胞白血病异常的标志。

在骨髓活检中，高度不典型增生（RAEB-I 和 RAEB-II）可能显示未成熟前体的非典型定位，即位于小梁间隙中心的未成熟前体细胞（成髓细胞和早幼粒细胞）岛邻近小梁或周围小动脉。 这种形态很难与治疗后的白血病和恢复未成熟的正常骨髓成分区分开。 此外，早期骨髓增生异常（RA 和 RARS）可看到有核红细胞分布改变，其中在骨小梁旁边看到正常母细胞，而不是形成正常的间质性红细胞岛。

WHO 分类

1990 年代后期，世界卫生组织下属的一组病理学家和临床医生修改此分类，引入几种新的疾病类别并消除其他类别。 最近，WHO 制定新分类方案（2008 年），该方案更多地基于遗传发现，但外周血、骨髓抽吸物和骨髓活检中的细胞形态仍然是用于决定哪种分类的筛选检测，且可能与哪些细胞遗传学畸变有关。

世卫组织新系统异常增生综合征清单

旧系统	新系统
难治性贫血 (RA)	单系异常增生性难治性细胞减少症（难治性贫血、难治性中性粒细胞减少症和难治性血小板减少症）
难治性贫血伴环状铁粒细胞 (RARS)	难治性贫血伴环状铁粒细胞 (RARS) 有环状铁粒细胞的难治性贫血–血小板增多症 (RARS-t)，本质是骨髓增生异常/骨髓增生性疾病，通常有 JAK2 (janus 激酶) 突变 -2008年 WHO 新分类
	难治性细胞减少伴多系异常增生 (RCMD) 包括难治性细胞减少伴多系异常增生和环状铁粒细胞增生 (RCMD-RS)。RCMD 包括病变不限于红细胞（即突出的白细胞前体和血小板前体 (巨核细胞) 异常增生患者。
难治性贫血伴过多母细胞 （RAEB）	难治性贫血伴过多母细胞 I 和 II。RAEB 分为RAEB-I (5–9% 的母细胞) 和RAEB-II (10–19%) 母细胞，预后比 RAEB-I 差。RAEB-II 可能存在奥尔棒细胞，很难与急性髓系白血病区分。
难治性贫血伴转化中的过量母细胞（RAEB-T）	此类已取消；现在认为这些患者患有急性白血病。 5q 综合征，通常见于血小板计数正常或高的老年女性，骨髓细胞中5 号染色体长臂孤立缺失。
慢性髓单核细胞白血病 (CMML)	CMML从骨髓增生异常综合征中移除，纳入骨髓增生异常-骨髓增生重叠综合征新类别。
	骨髓异常增生不可分型（见于巨核细胞异常增生伴纤维化等病例）
	儿童难治性细胞减少症 (儿童骨髓异常增生）— 2008年世界卫生组织新分类

 

西式治疗

治疗的目标是控制症状、改善生活质量、提高总体生存率和减少进展为 AML。

IPSS 评分系统可帮助对患者分类以进行更积极的治疗（即骨髓移植），并帮助确定治疗最佳时机。血液制品和造血生长因子（例如促红细胞生成素）支持性治疗是治疗的主要支柱。 根据最近美国联邦医疗保险覆盖范围决定，促红细胞生成素使用的监管环境正在演变。 然而，该文件没有对 MDS 使用造血生长因子进行评论。

美国 FDA 批准用于治疗 MDS 的药物：

      1. 5-azacytidine：21 个月的中位生存期

      2. 地西他滨：完全反应率报告高达 43%。 一项 I 期研究表明，地西他滨与 valproic acid 联合使用对 AML 有效。 

      3. 来那度胺：有效降低 MDS 染色体 5q 缺失亚型患者的红细胞输血需求。

      4. 地西他滨/cedazuridine (Inqovi) 是固定剂量组合药物，用于治疗成人骨髓增生异常综合征 (MDS) 和慢性髓单核细胞白血病 (CMML)。

已显示使用低甲基化剂 5-azacytidine 和地西他滨化疗可减少输血需求并延缓 MDS 向 AML 进展。来那度胺于 2005 年 12 月被 FDA 批准仅用于 5q- 综合征。美国来那度胺治疗 MDS 的费用约为每月 9,200 美元。化疗可能得到其他药物支持，如all-trans retinoic acid (ATRA)，但获益的证据尚不清楚。

人类白细胞抗原匹配的同种异体干细胞移植，特别是较年轻（即小于 40 岁）和受影响更严重的患者，提供治愈性治疗的潜力。已发现骨髓移植的成功与由 IPSS 评分确定的 MDS 的严重程度相关，具有更有利的 IPSS 评分的患者往往有更有利的移植结果。 

如果患者接受干细胞移植，可能患移​​植物抗宿主病 (GvHD)。关于间质基质细胞治疗干细胞移植后移植物抗宿主病对慢性急性移植物抗宿主病的全因死亡率和完全消失的治疗效果的证据非常不确定。如果出于预防原因使用间质基质细胞，在全因死亡率、恶性疾病复发以及急性和慢性移植物抗宿主病的发生率方面几乎没有或没有差异。

接受干细胞移植或化疗作为治疗的患者可能有更高的出血风险，可能需要输注血小板。除对患有血液系统恶性肿瘤的成年患者标准治疗外，体育锻炼可对死亡率、生活质量和身体机能几乎没有影响。这些练习可能会稍微减轻抑郁症。此外，有氧运动可能会减少疲劳。对焦虑和严重不良事件的影响证据非常不确定。

铁过载

由于 RBC 输血，MDS 可能会出现铁过载，是贫血 MDS 患者支持治疗的主要部分。如果接受者是 O 型血而干细胞捐献者是 A 型，那么在 HLA 相同的同种异体干细胞移植后存在延迟移植和需要重复输血的特殊风险。尽管在某些情况下，患者接受的特定治疗可能会减轻红细胞输血的需要，但许多 MDS 患者可能对这些治疗没有反应，因此可能会由于重复输血导致铁过载而发展为继发性血色病。需要相对大量红细胞输注的患者可能会经历慢性铁过载对肝脏、心脏和内分泌功能的不利影响。输血铁过载导致器官功能障碍可能是导致早期 MDS 疾病和死亡增加的因素。

对于需要多次 RBC 输血的患者，应监测血清铁蛋白水平、接受的 RBC 输血次数和相关器官功能障碍（心脏、肝和胰腺）以确定铁水平。监测血清铁蛋白也可能有用，旨在将铁蛋白水平降低至 < 1000 µg/l。目前，美国有两种铁螯合剂，静脉使用的 deferoxamine 和口服使用的地拉罗司。这些选择现在为治疗铁过载提供潜在有用的药物。第 3 种螯合剂在欧洲有售，去铁酮片 deferiprone，用于口服，但在美国没有。

MDS 临床试验正在使用铁螯合剂进行，以解决铁螯合是否会改变依赖输血的 MDS 患者的自然病程。已显示通过铁螯合疗法可以逆转 MDS 中铁过载的一些后果。 MDS 基金会和美国国家综合癌症网 MDS 指南小组都建议考虑螯合疗法以减少特定 MDS 患者铁过载。证据还表明，在接受干细胞移植的患者，铁螯合存在潜在价值。尽管地拉罗司通常耐受性良好（某些患者会出现胃肠道不适和肾功能障碍），但最近 FDA 和诺华的安全警告添加到地拉罗司治疗指南。地拉罗司上市使用后，发生罕见的急性肾功能衰竭或肝功能衰竭，一些导致死亡。因此，应在开始治疗前密切监测患者是否接受地拉罗司治疗，此后应定期监测。

中医辩证治疗

1. 肾阴虚证

    表现：腰膝酸软、耳鸣头晕、五心烦热、盗汗、舌红少苔。

    治法：滋阴补肾、益血生髓。

2. 肾阳虚证

    表现：畏寒肢冷、面色苍白、腰膝冷痛、神疲乏力、舌淡胖苔白。

    治法：温肾壮阳、益血生髓。

3. 肾阴阳两虚证

    表现：既见阴虚症状（如潮热、盗汗），又见阳虚症状（如畏寒、乏力）。

    治法：温肾滋阴、益血生髓。

4. 气血两虚证

    表现：面色苍白、心悸气短、乏力头晕、舌淡苔白。

    治法：补气养血。

5. 毒瘀互结证

    表现：发热、出血倾向（如鼻衄、齿衄）、胁下肿块、肌肤甲错、舌质紫暗。

    治法：清热解毒、活血化瘀。

6. 痰瘀内阻证

    表现：肝脾肿大、胁下痞块、舌质紫暗或有瘀斑。

    治法：化痰散结、活血化瘀。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

MDS 的前景可变，约 30% 的患者进展为难治性 AML。中位生存时间从几年到几个月不等，具体取决于类型。干细胞移植提供可能治愈方法，3 年存活率为 50%，老年患者效果不佳。

预后良好的指标：

年龄较小；中性粒细胞或血小板计数正常或中度减少；骨髓原始细胞计数低 (< 20%) 且血液中无原始细胞；没有奥尔棒、环状铁粒幼细胞；没有复杂染色体异常的正常或混合核型；和具有非白血病生长模式的体外骨髓培养。

预后不良指标：

高龄；严重中性粒细胞减少或血小板减少；骨髓原始细胞计数高 (20-29%) 或血液中出现原始细胞；奥尔棒；没有环状铁粒幼细胞；骨髓切片定位异常或粒细胞前体未成熟；完全或大部分异常核型，或复杂的骨髓染色体异常和具有白血病生长模式的体外骨髓培养。

核型预后因素：

      • 好：正常，-Y，del(5q)，del(20q)

      • 中间或变量：+8，其他单或双异常

      • 差：复杂（> 3 条染色体畸变）； 7号染色体异常

IPSS 是 MDS 中最常用的预测长期结果的工具。

细胞遗传学异常可通过传统细胞遗传学、MDS 的 FISH 或虚拟核型检测。

遗传标记

尽管尚未正式纳入普遍接受的分类系统，但骨髓增生异常综合征基因组的分子谱分析增加对该疾病预后分子因素的理解。例如，低风险 MDS ，IDH1 和 IDH2 突变与显著恶化的生存率相关。