再  生  障  碍  性  贫  血

赵砚峰 2023/3/5 写于滁州

概 述

再生障碍性贫血是身体不能产生足够数量血细胞的疾病。骨髓中的干细胞产生血细胞。再生障碍性贫血导致所有类型的血细胞缺乏：红细胞、白细胞和血小板。

十几岁和二十多岁的人更常见，老年人也常见。可能由遗传、免疫疾病或接触化学物质、药物或辐射引起。然而，约一半的病例原因不明。

骨髓活检确诊；正常骨髓中有 30-70% 的造血干细胞，再生障碍性贫血者，这些细胞大部分已消失，并被脂肪所取代。

再生障碍性贫血的一线治疗包括免疫抑制药物，通常是抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白，结合皮质类固醇、化疗和环孢素。也使用造血干细胞移植，特别是对于 30 岁以下有相关匹配骨髓捐赠者患者。这种疾病也是 埃利诺·罗斯福 Eleanor Roosevelt 和 玛丽·居里 Marie Curie 的死因。

症状和体征

贫血可导致疲倦、皮肤苍白、严重瘀伤加重和心率加快。

低血小板与出血、瘀伤、瘀斑风险增加相关，低血细胞计数影响血液凝结以阻止出血和瘀伤的能力。低白细胞增加感染风险。

原 因

再生障碍性贫血可由接触某些化学物质、药物、辐射、感染、免疫疾病引起；约一半病例确切原因尚不清楚。不是家族遗传性疾病，也不是传染性疾病。可通过暴露于其他条件而获得，但如果患这种疾病，后代就不会因为他们的遗传关系而患这种疾病。

化学药物

再生障碍性贫血有时也与接触苯等毒素有关，或与使用某些药物有关，包括氯霉素、卡马西平、非巴莫特、苯妥英、奎宁和苯丁氮酮。根据病例报告，许多药物主要与再生障碍性贫血有关，但可能性很低。例如，氯霉素治疗与再生障碍相关的疗程少于 40000 个疗程中的一个，卡马西平再生障碍更为罕见。

辐 射

暴露于放射性物质或辐射产生装置电离辐射也与再生障碍性贫血的发生有关。玛丽·居里（Marie Curie）因其在放射性领域的开创性工作而闻名，她在长期未受放射性保护的情况下工作后死于再生障碍性贫血；当时还不知道电离辐射的破坏作用。

病毒性肝炎

再生障碍性贫血出现在高达 2% 的急性病毒性肝炎患者。

自身免疫性疾病

已知原因是白细胞攻击骨髓的自身免疫性疾病。获得性再生障碍性贫血是 T 细胞介导的自身免疫性疾病，患者调节性 T 细胞减少，而 T-bet（Th1发育和功能的转录因子和关键调节因子）在受影响的 T 细胞中上调。由于 T-bet 对 IFN-γ 基因活跃转录，IFN-γ 水平增加，从而通过诱导骨髓 CD34+ 细胞凋亡减少体外造血祖细胞集落形成。

病毒感染

短命再生障碍性贫血也可能是细小病毒感染的结果。人类 P 抗原（也称为珠糖苷）是导致人血型的众多细胞受体之一，是导致儿童感染性红斑（第 5 种疾病）的细小病毒 B19 病毒的细胞受体。由于细小病毒对 P 抗原的亲和力而感染红细胞，因此导致红细胞生产完全停止。多数情况下没有引起注意，因为红细胞平均寿命为 120 天，产量下降对循环红细胞总数没有显著影响。然而，在细胞过早死亡情况下（如镰状细胞病），细小病毒感染可导致严重贫血。更常见的是，细小病毒 B19 与再生障碍性危象有关，该危象仅涉及红细胞（尽管名称不同）。再生障碍性贫血涉及所有不同的细胞系。

与再生障碍性贫血有关的病毒包括肝炎、EB 病毒、巨细胞病毒、细小病毒 B19 和 HIV。

发病机理

多年来，获得性再生障碍性贫血的病因尚不清楚。现在，自身免疫过程认为是这种疾病发生的原因。多数病例认为是 T 细胞介导的自身免疫和骨髓破坏的结果，导致造血功能缺陷或几乎缺失。有人认为，不明抗原导致失调的 CD4+T 细胞多克隆扩增和促炎细胞因子（如干扰素-γ 和肿瘤坏死因子-α）过度产生。离体骨髓模型显示失调的 CD8+T 细胞群扩张。活化的 T 淋巴细胞也诱导造血干细胞凋亡。

该疾病与外周血和骨髓 Th17 细胞水平升高有关，Th17 细胞产生促炎细胞因子 IL-17；干扰素-γ 产生细胞。Th17 细胞群也与调节性 T 细胞群呈负相关，通常抑制对正常组织（包括骨髓）的自身反应。调节性 T 细胞的深层表型分析显示两个亚群具有特定表型、基因表达特征和功能。对免疫抑制治疗有反应的患者，发现以 HLA-DR2 和 HLA-DR15（两组的平均年龄分别为34岁和21岁）、FOXP3、CD95 和 CCR4 高表达、CD45RA 低表达（平均年龄为45岁）、和IL-2/STAT5 途径表达为特征的优势亚群。更高频率的 HLA-DR2 和 HLA-DR15 可能导致造血干细胞源性抗原向 CD4+T 细胞呈递增强，从而导致免疫介导的干细胞破坏。此外，表达HLA-DR2 的细胞增加肿瘤坏死因子-α 释放，肿瘤坏死因子-α 在疾病病理学中起着重要作用。异常、紊乱的 T 细胞群是再生障碍性贫血的始作俑者这一假设得到以下发现的支持：T细胞免疫抑制治疗（例如，抗胸腺细胞球蛋白和环孢素联合治疗）导致高达 80% 的严重再生障碍性贫血患者出现应答。骨髓中的 CD34+ 祖细胞和淋巴细胞过度表达 Fas 受体，是凋亡信号的主要成分。再生障碍性贫血患者骨髓中凋亡细胞比例显著增加。表明细胞因子诱导和 Fas 介导的凋亡在骨髓衰竭中起作用，因为 CD34+ 祖细胞消失导致造血干细胞的缺乏。

常见自身抗体

一项对 18 例再生障碍性贫血患者的血液和骨髓样本的研究显示，在使用 8 例患者的血清对胎儿肝库进行血清学筛选后，有 30 多种潜在的特异性候选自身抗原。与外周血或骨髓相比，人胎肝 cDNA 库（因其高度富集 CD34+ 细胞而选择）显著增加检测可能的干细胞自身抗原的可能性。ELISA 和 Western blot 分析显示，大量患者（39%）存在对候选自身抗原之一 kinectin 的IgG 抗体反应。相反，在 35 名健康志愿者中未检测到抗体。在输血和未输血的患者中均检测到抗体，表明抗激动素自身抗体的产生不是由于输血相关的同种异体反应。来自其他自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和多发性硬化症）患者的阴性血清显示抗激动素抗体与再生障碍性贫血特异性相关。这些结果支持了对激动素的免疫反应可能参与该病病理生理学的假说。激动素是一种由 CD34+ 细胞表达的大分子（1300个氨基酸残基）。一些激动素衍生肽可由 HLA I 处理和呈递，并可诱导抗原特异性 CD8+T 细胞应答。

骨髓微环境

骨髓微环境是产生健康干细胞的关键因素。重要成分是基质细胞、细胞外基质和局部细胞因子梯度。骨髓中的造血和非造血成分相互作用，维持造血平衡。除造血干细胞数量少外，再生障碍性贫血患者也改变造血生态位：

    • 细胞毒性 T 细胞（失调的 CD4+T 细胞的多克隆扩增）触发骨髓细胞凋亡。

    • 活化 T 细胞诱导造血干细胞凋亡。

    • 存在干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α 和转化生长因子的异常产生。

    • Fas 受体过度表达导致造血干细胞凋亡。

    • 调节性 T 细胞数量和质量缺陷意味着不能抑制自身反应性，从而导致 T 细胞异常扩张。

    • 由于干扰素-γ 含量较高，再生障碍性贫血患者骨髓中的巨噬细胞更常见；干扰素介导的造血干细胞丢失只发生在巨噬细胞存在情况下。

    • γ 干扰素有可能导致造血干细胞直接耗竭，并通过作为骨髓微环境一部分的细胞（例如巨噬细胞和间质干细胞）间接降低功能。

    • 越来越多的 B 细胞产生抗造血干细胞的自身抗体。

    • 脂肪细胞数量增加和周细胞数量减少也在抑制造血中发挥作用。

诊 断

这种情况需要与纯红细胞再生障碍症相鉴别。再生障碍性贫血患者全血细胞减少（即白细胞减少和血小板减少），导致所有形成成分减少。纯红细胞再生障碍性贫血的特征是红细胞减少。诊断只能通过骨髓检查确认。

进行该程序之前，患者通常进行其他血液检查以找到诊断线索，包括全血计数、肾功能和电解质、肝酶、甲状腺功能测试、维生素 B12 和叶酸水平。后续测试可能有助于确定再生障碍性贫血的病因，包括：

    • 医源性细胞毒性化疗史：可导致暂时性骨髓抑制

    • 维生素 B12 和叶酸水平：维生素缺乏

    • 肝测试：肝疾病

    • 病毒检测：病毒感染

    • 胸部 X 光：感染

    • X 光、计算机断层扫描（CT）或超声成像检查：肿大的淋巴结（淋巴瘤征象）、肾、手臂和手部骨骼（范科尼贫血异常）

    • 抗体测试：免疫能力

    • 阵发性夜间血红蛋白尿的血液检测

    • 骨髓抽吸和活检：排除全血细胞减少的其他原因（即肿瘤浸润或显著的骨髓纤维化）。

西式治疗

药物抑制免疫系统

治疗免疫介导的再生障碍性贫血包括抑制免疫系统，是通过每天服用药物实现的效果。

骨髓移植

或者在更严重情况下，骨髓移植，是潜在的治疗方法。移植的骨髓用来自匹配捐赠者的新骨髓细胞替换失败的骨髓细胞。骨髓中的多能干细胞重建所有三种血细胞系，为患者提供新的免疫系统、红细胞和血小板。然而，除移植失败的风险外，新产生的白细胞也有可能攻击身体其他部位（“移植物抗宿主病”）。在有 HLA 匹配同胞供体的年轻患者，骨髓移植可视为一线治疗，缺乏匹配同胞供体的患者通常将免疫抑制作为一线治疗，匹配无关供体移植视为二线治疗。

抗胸腺细胞球蛋白+环孢素

再生障碍性贫血的药物治疗通常包括一个疗程抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和几个月的环孢素治疗以调节免疫系统。抗体疗法，如ATG，以 T 细胞为靶点，据信 T 细胞攻击骨髓。皮质类固醇通常无效，尽管它们被用来改善 ATG 引起的血清疾病。通常情况下，成功的判断是在首次使用 ATG 治疗 6 个月后进行骨髓活检。

环磷酰胺

用环磷酰胺等药物进行化疗也可能有效，但比ATG毒性更大。一项涉及环磷酰胺的前瞻性研究因长期中性粒细胞减少导致严重感染而导致高死亡率而提前终止。

过去上述治疗可用之前，白细胞计数低的患者通常限制在无菌室以降低感染风险。

随 访

需要定期进行全血计数，以确定患者是否仍处于缓解状态。许多再生障碍性贫血患者还具有罕见疾病阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH，伴有血小板减少和/或血栓形成的贫血）特征的细胞克隆，有时称为 AA/PNH。随着时间的推移，PNH 偶尔占主导地位，主要表现为血管内溶血。AA 和 PNH 的重叠推测是骨髓抵抗免疫系统破坏的逃逸机制。对有再生障碍性贫血病史的人定期进行流式细胞术检测，以监测 PNH 的发展。

中医辩证治疗

1. 肾阴虚证

    症状：面色苍白，唇甲色淡，心悸乏力，颧红盗汗，手足心热，口渴思饮，腰膝酸软，出血明显，便结，舌质淡，舌苔薄，或舌红少苔，脉细数。

    治法：滋阴补肾，益气养血。

2. 肾阳虚证

    症状：形寒肢冷，气短懒言，面色苍白，唇甲色淡，大便稀溏，面浮肢肿，出血不明显，舌体胖嫩，舌质淡，苔薄白，脉细无力。

    治法：补肾助阳，益气养血。

3. 肾阴阳两虚证

    症状：面色苍白，倦怠乏力，头晕心悸，手足心热，腰膝酸软，畏寒肢冷，齿鼻衄血或紫斑，舌质淡，苔白，脉细无力。

    治法：滋阴助阳，益气补血。

4. 肾虚血瘀证

    症状：心悸气短，周身乏力，面色晦暗，头晕耳鸣，腰膝酸软，皮肤紫斑，肌肤甲错，胁痛，出血不明显，舌质紫暗，有瘀点或瘀斑，脉细或涩。

    治法：补肾活血。

5. 气血两虚证

    症状：面白无华，唇淡，头晕心悸，气短乏力，动则加剧，舌淡，苔薄白，脉细弱。

    治法：补益气血。

6. 热毒壅盛证

    症状：壮热，口渴，咽痛，鼻衄，齿衄，皮下紫癜，瘀斑，心悸，舌红而干，苔黄，脉洪数。

    治法：清热凉血，解毒养阴。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

未经治疗的严重再生障碍性贫血有很高的死亡风险。通过药物或干细胞移植的现代治疗，5 年生存率超过 45%，年龄越小，存活率越高。

干细胞移植的存活率取决于年龄和匹配供体的可用性。接受移植的患者的 5 年生存率显示，20 岁以下的患者为 42%，20-40 岁的患者为 32%，40岁以上的患者接近 10%。成功率更高的是有匹配兄弟姐妹的捐赠者，从无关捐赠者那里获得骨髓的患者更差。

老年人（通常身体太虚弱，无法接受骨髓移植）和无法找到良好骨髓匹配的人，接受免疫抑制治疗，5 年生存率高达35%。

复发很常见。ATG/环孢素使用后复发有时可通过重复疗程治疗。此外，10–15% 的严重再生障碍性贫血病例会演变为骨髓增生异常综合征和白血病。根据一项研究，对于接受免疫抑制治疗的儿童，约 15.9% 对免疫抑制治疗有反应的儿童复发。较温和的疾病可以自行缓解。