急  性  髓  系  白  血  病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

急性髓系白血病（AML）是髓系血细胞癌，特征是骨髓和血液中异常细胞快速生长，干扰正常血细胞生成。症状可能包括感觉疲劳、呼吸急促、易擦伤和出血，且感染风险增加。偶尔，扩散可能发生在大脑、皮肤或牙龈。作为急性白血病，AML进展迅速，如果不治疗，通常在数周或数月内死亡。危险因素包括吸烟、既往化疗或放射治疗、骨髓增生异常综合征和接触化学苯。潜在机制包括用白血病细胞替代正常骨髓，导致红细胞、血小板、红细胞减少，和正常白细胞。诊断通常基于骨髓抽吸和特定血液检测。AML有几种亚型，治疗和结果可能有所不同。AML的一线治疗通常是化疗，目的是诱导病情缓解。然后可能继续接受额外化疗、放射治疗或干细胞移植。癌细胞中存在的特定基因突变可能指导治疗，以及确定那可能活时间。

症状和体征

急性髓系白血病的多数症状和体征都是由于骨髓中正常血细胞发育空间被挤出所致。缺乏正常的白细胞生成更容易受到感染。红细胞计数低（贫血）会导致疲劳、苍白，呼吸急促和心悸。血小板缺乏可导致容易瘀伤、鼻出血（鼻出血）、皮肤小血管（瘀点）或牙龈出血，或轻微创伤出血。其他症状可能包括发热、比贫血更严重的疲劳、体重减轻和食欲不振。

急性髓系白血病患者可能出现脾肿大，通常是轻度和无症状。淋巴结肿大在大多数类型的病例罕见，急性粒单核细胞白血病 (AMML) 除外。皮肤可能以皮肤白血病的形式受累；发热性中性粒细胞性皮肤病 (Sweet syndrome)；或非特异性发现扁平病变（斑点）、隆起病变(丘疹)、坏疽性脓皮病和血管炎。

由于白血病细胞渗入牙龈组织，一些急性髓细胞白血病患者可能会出现牙龈肿胀。可能累及身体其他部位，如胃肠道，呼吸道和其他部位，但不太常见。对治疗特别重要的领域是中枢神经系统周围是否有脑膜侵犯。

危险因素

多数急性髓系白血病没有暴露于确定风险因素。已经确定许多发生的风险因素。包括其他血液疾病、化学暴露、电离辐射和遗传风险因素。如果已知曾明确接触过化疗、放疗、毒素或血液恶性肿瘤，则称为继发性急性髓系白血病。

其他血液疾病

其他血液疾病，特别是骨髓增生异常综合征（MDS）和不太常见的骨髓增生性肿瘤（MPN），可演变为急性髓系白血病。确切风险取决于MDS/MPN的类型。无症状克隆性造血的存在也会增加转化为急性髓系白血病的风险。

化学暴露

接触抗癌化疗药物，尤其是烷化剂，可增加随后发生急性髓系白血病的风险。其他化疗药物，包括氟达拉滨和拓扑异构酶 II 抑制剂也与急性髓系白血病的发生有关；通常分别在 4~6 年和 1~3 年后发生。通常与白血病细胞的特定染色体异常有关。与急性髓细胞白血病发生相关的其他化学物质接触包括苯、氯霉素和保泰松。

辐 射

高剂量的电离辐射暴露，例如用于治疗某些癌症的放射治疗，会增加急性髓系白血病的风险。前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤、肺癌和乳腺癌治疗后接受电离辐射治疗的人患急性髓系白血病的几率最高，但这种增加的风险回归到 12 年后在普通人群中观察到的背景风险。从历史上看，广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者患急性髓细胞白血病的比率增加，采用现代辐射安全措施之前，放射科医生接触高水平 X 射线的比率也增加。

遗 传

多数急性髓系白血病病例是自发发生，也有一些基因突变与风险增加有关。一些先天性疾病增加白血病的风险；最常见的是唐氏综合征（Down syndrome），还有其他更为罕见的疾病，包括范科尼贫血 (Fanconi anemia)、布鲁姆综合征（Bloom syndrome）和共济失调毛细血管扩张症（均以DNA修复问题为特征）以及科斯特曼综合征（Kostmann syndrome）。

其他因素

超重和肥胖会增加患AML的风险，任何数量的主动吸烟也会增加患急性髓系白血病的风险。由于可能与物质或辐射接触有关的原因，某些职业的急性髓系白血病发病率较高；特别是在核电工业、电子计算机制造业、渔业和动物屠宰加工行业工作。

病理生理学

急性髓系白血病的恶性细胞是成髓细胞。在血细胞的正常发育（造血）中，成髓细胞是髓系白细胞的未成熟前体；正常的骨髓母细胞将成熟为白细胞，如嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞或单核细胞。然而，在急性髓系白血病中，单个骨髓母细胞积累的基因变化会阻止其成熟，增加其增殖，AML的多样性和异质性很大程度上是因为白血病转化可以发生在分化途径的许多不同步骤上。遗传异常或分化停止的阶段是现代分类系统的一部分。

在许多AML患者中可发现特异性细胞遗传学异常；染色体异常的类型通常具有预后意义。染色体易位编码异常融合蛋白，通常是转录因子，其性质的改变可能导致“分化停滞”。例如，在APL中，t(15;17) 易位产生PML-RARA融合蛋白，该融合蛋白与若干髓系特异性基因启动子中的维甲酸受体元件结合，并抑制髓系分化。

急性粒细胞白血病的临床症状和体征来自白血病克隆细胞的生长，这往往会干扰骨髓中正常血细胞的发育。这会导致中性粒细胞减少、贫血和血小板减少。其他症状可能来自恶性细胞渗入身体各部分，比如牙龈和皮肤。

许多细胞在影响表观遗传学的基因中发生突变，如DNA甲基化。当这些突变发生时，很可能处于AML的早期阶段。这些突变包括DNA去甲基化酶TET2和代谢酶IDH1和IDH2，，它们导致产生新的肿瘤代谢物D-2-羟基戊二酸，抑制表观遗传酶活性，如TET2。表观遗传突变可能导致抑癌基因沉默和/或原癌基因激活。

细胞遗传学

不同的基因突变与结果的差异相关。某些细胞遗传学异常与非常好的结果相关，例如急性早幼粒细胞白细胞的 (15;17) 易位。大约一半的AML患者的细胞遗传学“正常”；他们属于中等风险群体。已知许多其他细胞遗传学异常与预后不良和治疗后复发的高风险相关。

目前正在研究大量的分子改变对急性髓系白血病预后的影响。然而，目前只有FLT3-ITD、NPM1、CEBPA和c-KIT 纳入经验证的国际风险分层模式。在不久的将来，这些基因有望迅速增加。FLT3内部串联重复（ITD）已证明在细胞遗传学正常的AML患者中预后较差。一些FLT3抑制剂已经进行了临床试验，结果喜忧参半。另外两种突变—NPM1和双等位基因CEBPA与改善预后相关，尤其是在细胞遗传学正常的人群中，并用于当前的风险分层算法中。

研究人员正在调查急性髓系白血病中 c-KIT 突变的临床意义。由于酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼和舒尼替尼）的可用性，这些药物在药理学上可以阻断 c-KIT 的活性，因此它们普遍存在，并可能具有临床相关性。预计其他标记物（如RUNX1、ASXL1、，而TP53）一直与较差的结果相关，很快将被纳入这些建议中。其他突变基因（如DNMT3A、IDH1、IDH2）的预后重要性尚不清楚。

诊 断

全血计数

全血计数是急性髓系白血病诊断的初始步骤之一。可显示白细胞增多或减少，红细胞计数低（贫血）和血小板减少。血片可显示白血病母细胞。细胞内的内含物被称为 Auer 棒，当看到时，做出高度可能性诊断。明确诊断需要骨髓穿刺和活检。

骨髓检查

光镜下以及流式细胞术检查骨髓，将急性髓系白血病与其他类型白血病（如急性淋巴细胞白血病）区分开，并提供有关受影响细胞成熟或不成熟程度的信息，以帮助对疾病亚型分类。骨髓或血液样本通常也通过常规细胞遗传学或荧光原位杂交检测染色体异常。也可进行遗传学检测，以寻找 FLT3、核磷蛋白和 KIT 等基因特定突变，这些突变可能影响疾病预后。

鉴别诊断

血液和骨髓涂片上的细胞化学染色有助于区分急性髓系白血病 (AML) 和 急性淋巴母细胞白血病 (ALL)，并对 AML 亚分类。多数情况下，髓过氧化物酶或苏丹黑染色与非特异性酯酶染色相结合可提供所需信息。髓过氧化物酶或苏丹黑反应最有助于确定 AML 的身份，并区分各型 AML。非特异性酯酶染色用于鉴别 AML 中的单核细胞成分，并将低分化单核细胞白血病与急性淋巴母细胞白血病 (ALL) 区分开。

分 类

根据 WHO 标准，AML 诊断是通过证明白血病骨髓母细胞超过 20% 的血液和/或骨髓，除 3 种复发性遗传异常的急性髓系白血病外：t(8;21)、inv(16) 或 t(16;16) ，以及有 PML-RARA (异常融合基因序列) 的急性早幼粒细胞白血病，无论幼稚细胞百分比如何，存在基因异常都具诊断性。髓样肉瘤也认为是 AML 亚型，独立于幼稚细胞计数。旧的法美英（FAB）分类法已不再广泛使用，要求更严格，骨髓或外周血至少有 30% 的幼稚细胞用于 AML 诊断。

急性早幼粒细胞白血病 (APL)

由于急性早幼粒细胞白血病 (APL) 具有最高治愈率，需要独特治疗方式，因此快速确定或排除该亚型白血病的诊断非常重要。在血液或骨髓进行的荧光原位杂交通常用于此目的，因为容易识别染色体易位 [t(15;17)(q22;q12);] 这就是 APL 的特点。还需要通过分子检测存在PML/RARA融合蛋白，该融合蛋白是该易位的致癌产物。

WHO 分类

WHO AML 分类试图比 FAB 标准更具临床实用性，并产生更有意义的预后信息。WHO 的每个分类都包含许多血液病理学家和肿瘤学家感兴趣的描述性子分类；然而，WHO 模式中的多数具有临床意义的信息是通过分类为以下列出的一种亚型传达。

2016 年发布修订版的 WHO 造血和淋巴组织肿瘤分类第 4 版。该分类基于遗传和免疫表型标记和形态学组合，将 AML 和相关肿瘤的亚型定义为：白血病细胞不能分类为髓细胞或淋巴细胞，或同时存在两种类型的细胞时，就会发生不明确谱系的急性白血病（也称为混合表型或双表型急性白血病）。

西式治疗

急性髓系白血病的一线治疗主要包括化疗，分为诱导和巩固两个阶段。诱导治疗的目标是通过将白血病细胞数量减少到无法检测的水平实现完全缓解；巩固治疗的目标是消除任何残留的无法检测的疾病并实现治愈。如果诱导化疗失败或患者复发，通常会考虑造血干细胞移植，尽管移植有时也用作高危患者的一线治疗。在AML中使用酪氨酸激酶抑制剂的努力仍在继续。

诱 导

诱导阶段的目标是达到完全缓解。完全缓解并不意味着疾病已经治愈；相反，这意味着可用的诊断方法无法检测到任何疾病。除急性早幼粒细胞白血病外，所有亚型通常采用阿糖胞苷和蒽环类药物（如柔红霉素或伊达柔比星）诱导化疗。这种诱导化疗方案称为“7+3”（或“3+7”），因为阿糖胞苷连续静脉输注7天，蒽环类药物连续静脉推注3天。对这种治疗的反应因年龄而异，60岁以下的人有更好缓解率，介于60%和80%之间，虽然老年人的缓解率较低，介于33%和60%，因为治疗的毒性作用和对这种诱导疗法的AML抵抗的可能性较大，但60-65岁或以上的人可能会接受不同的治疗，如临床试验中的治疗。

急性早幼粒细胞白血病采用全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）单一疗法或蒽环类药物治疗。在治疗的最初几天或白血病诊断时，可能会出现类似于弥散性血管内凝血的综合征，而治疗可能会因以发热、体液过多和低氧水平为特征的辨证综合征而变得复杂。急性早幼粒细胞白血病被认为是可以治愈的。没有足够的证据确定在患有急性髓系白血病的成年人接受化疗的同时，开用ATRA是否有帮助。

巩 固

即使在完全缓解后，白血病细胞的数量仍可能太小，无法用当前的诊断技术检测到。如果不进行巩固治疗或进一步缓解，几乎所有AML患者最终都会复发。缓解后治疗的具体类型根据患者的预后因素（见上文）和一般健康状况进行个体化。对于预后良好的白血病（即inv（16），t(8;21) 和 t(15;17) ），人们通常会额外接受 3~5 疗程的强化化疗，称为巩固化疗。通常涉及阿糖胞苷，年轻患者服用的剂量更高，他们不太可能产生与此治疗相关的毒性。

干细胞移植

来自供体的干细胞移植，称为异基因干细胞移植，通常在预后不佳的情况下进行，一个人可以耐受移植并拥有合适供体。同种异体干细胞移植的基础是移植物抗白血病效应，即移植物细胞刺激对白血病细胞的免疫反应。不幸的是，这伴随着对其他宿主器官的免疫反应，称为移植物抗宿主病。

支持治疗

在整个治疗过程中，支持是必要的，因为与AML相关的问题以及治疗过程中产生的问题。输血，包括红细胞和血小板，对于维持健康水平是必要的，预防贫血（低红细胞）和出血（低血小板）的并发症。急性髓细胞白血病导致感染风险增加，尤其是细菌和真菌的耐药菌株。抗生素和抗真菌药物可用于治疗和预防这些感染，尤其是喹诺酮类药物。在护理标准中增加有氧运动可能导致死亡率、生活质量和身体机能方面几乎没有差异。这些练习可能会使抑郁症状略有减轻。此外，有氧运动可能会减少疲劳。

怀孕期间

急性髓系白血病在妊娠期是罕见，约 75000~100000 名孕妇中有1人患有本病。诊断和治疗与非妊娠期相似，建议紧急治疗。然而，治疗对妊娠有重大影响。早期妊娠认为不太可能存活；怀孕 24-36 周需要考虑化疗对母亲的益处和对胎儿的风险；有建议考虑在晚期妊娠延迟化疗（＞36周）。支持性护理的某些元素，如哪些抗生素预防或治疗感染，在怀孕期间也会发生变化。

中医辩证治疗

1. 热毒炽盛证

    症状：壮热、神昏、衄血、咽痛、头痛、牙龈肿痛、口干、心烦、便血、尿血、舌质红绛、苔黄、脉数。

    病机：热毒壅盛，迫血妄行，灼伤脉络。

    治法：清热解毒、凉血止血。

2. 气血两虚证

    症状：面色萎黄、头晕、乏力、心悸、气短、失眠、多梦、爪甲色淡、舌质淡、苔薄白、脉细。

    病机：气血生化不足，脏腑失养。

    治法：益气养血、健脾和胃。

3. 气阴两虚证

    症状：面色苍白、潮热、神疲、低热、手足心热、盗汗、自汗、心悸、气短、舌淡红、少苔、脉细数。

    病机：气阴两伤，虚火内生。

    治法：益气养阴、滋补肝肾。

4. 痰热瘀结证

    症状：发热、皮肤瘀斑瘀点、肝脾肿大、淋巴结肿大、骨痛、舌质紫暗或有瘀斑、苔腻、脉滑数。

    病机：痰瘀互结，阻滞经络，邪毒深伏。

    治法：清热化痰、活血散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

多种因素影响AML的预后，包括特定突变的存在和AML患者的年龄。在美国，2011-2016年间，AML患者的中位生存期为8.5个月，5年生存率为24%。这一数字随着年龄的增长而下降，65岁以上的患者预后较差，75-84岁的患者预后最差。截至2001年，临床试验的治愈率在20%到45%。尽管临床试验通常只包括年轻人和那些能够耐受攻击性治疗的人。所有AML患者（包括老年人和无法耐受积极治疗的患者）的总体治愈率可能较低。APL的治愈率高达98%。

复发常见，预后也不尽相同。该国许多最大的癌症医院都可以进行临床试验，用于治疗难治性或复发性疾病。另一种正在变得更好的方法是进行干细胞或骨髓移植。移植通常可以作为治疗高危细胞遗传学患者或复发患者的机会。虽然有两种主要类型的移植（同种异体和自体），患者由于其疾病的骨髓和细胞性质受损，更可能接受同种异体移植。