急 性 淋 巴 母 细 胞 白 血 病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

急性淋巴母细胞白血病（ALL）是血细胞淋巴系肿瘤，特征是大量未成熟淋巴细胞发育。症状可能包括感觉疲劳、肤色苍白、发热、易出血或瘀伤、淋巴结肿大或骨痛。作为急性白血病，所有这些疾病进展迅速，如果不治疗，通常会在数周或数月内死亡。多数病因不明。遗传风险因素可能包括唐氏综合征、李-弗劳门尼综合征、或1型神经纤维瘤病。环境风险因素可能包括严重的辐射暴露或之前的化疗。关于电磁场或杀虫剂的证据尚不清楚。假设认为，对常见感染的异常免疫反应可能是触发因素。潜在机制涉及多种遗传因素导致细胞快速分裂的突变。骨髓中过多的未成熟淋巴细胞干扰新红细胞、白细胞和血小板的产生。诊断通常基于血液检测和骨髓检查。

ALL 最初通常采用旨在缓解病情的化疗进行治疗。然后再进一步化疗，通常持续数年。治疗通常还包括鞘内化疗，因为全身化疗对中枢神经系统和中枢神经系统的渗透有限是急性淋巴细胞白血病复发的常见部位。如果已经扩散到脑，治疗也可以包括放射治疗。如果疾病在标准治疗后复发，可以使用干细胞移植。正在使用和进一步研究其他治疗，如嵌合抗原受体 T 细胞免疫治疗。

症状和体征

最初的症状可能是非特异性的，尤其是儿童。超过 50% 的白血病儿童有 5 种特征中的 1 种或多种：肝（64%）、脾（61%）、面色苍白（54%）、发热（53%）和瘀伤（52%）此外，反复感染、感觉疲劳、手臂或腿部疼痛和淋巴结肿大可能是突出特征。B 症状，如发烧、盗汗和体重减轻，也经常出现。中枢神经系统症状，如脑膜浸润引起的颅神经病变，在不到 10% 的成人和不到 5% 的儿童中发现，尤其是出现时的成熟 B 细胞 ALL（Burkitt 白血病）。

所有患者的症状和体征各不相同，包括：1. 全身无力和感觉疲劳；2. 贫血；3. 头晕；4. 头痛、呕吐、嗜睡、颈部僵硬或颅神经麻痹（中枢神经系统受累）；5. 频繁或原因不明的发热和感染；6. 体重减轻和/或食欲减退；7. 过度和无法解释的瘀伤；8. 骨痛、关节痛（由“原始”细胞扩散到骨表面或从骨髓腔进入关节引起）；9. 气喘；10. 淋巴结、肝和/或脾肿大；11. 下肢和/或腹部凹陷性水肿（肿胀）；12. 瘀点，是由于血小板水平低而在皮肤上形成的微小的红点或红纹；13. 睾丸增大；14. 纵隔肿块。

原 因

所有肿瘤细胞都是淋巴母细胞。正常淋巴母细胞发育成成熟的抗感染 B 细胞或 T 细胞，也称为淋巴细胞。人体内的信号控制着淋巴细胞的数量，因此既不会太少也不会太多。总之，一些淋巴细胞的正常发育和对淋巴细胞数量的控制都有缺陷。

当单个淋巴母细胞获得许多影响血细胞发育和增殖的基因突变时，所有这些都会出现。在儿童时期，这一过程从受孕开始，伴随着其中一些基因的遗传。这些基因反过来又增加了在发育中的淋巴细胞中发生更多突变的风险。某些遗传综合征，如唐氏综合征，也有同样的效果。环境风险因素也需要帮助创造足够的基因突变来导致疾病。环境作用的证据在双胞胎中都可以看到，在这两个基因相同的双胞胎中，只有 10-15% 的人都能得到环境保护。因为他们有相同的基因，不同的环境暴露解释了为什么一个双胞胎得到了所有而另一个没有。

婴儿 ALL 是一种罕见变异，发生在一岁以下的婴儿身上。KMT2A（以前称为MLL）基因重排是最常见的，发生在出生前的胚胎或胎儿中。这些重排通过促进基因转录和表观遗传学变化导致血细胞发育基因表达增加。与儿童 ALL 相比，环境因素被认为不起重要作用。除 KMT2A 重排外，通常只发现一种额外突变。环境暴露不需要帮助产生更多的突变。

遗传学

常见的遗传性风险因素包括ARID5B、CDKN2A/2B、CEBPE、IKZF1、GATA3、PIP4K2A和TP53突变，更罕见的是TP53突变。这些基因在细胞发育、增殖和分化中起着重要作用。就个体而言，这些突变中的大多数风险都很低。当一个人同时遗传了这些突变中的几个时，就会出现重大的疾病风险。遗传危险因素的不均匀分布可能有助于解释种族群体之间疾病率的差异。例如，ARID5B 突变在非洲少数民族人群中不太常见。一些遗传综合征也会增加患 ALL 的风险。这些包括：唐氏综合征、范科尼贫血、布鲁姆综合征、X-连锁无丙种球蛋白血症、严重联合免疫缺陷、施瓦奇曼-黛蒙德综合征、Kostmann 综合征、1 型神经纤维瘤病、共济失调毛细血管扩张症、阵发性夜间血红蛋白尿、，和李-弗劳梅尼综合征。不到5%的病例与已知的遗传综合征相关。ETV6 和 PAX5 中的罕见突变与具有常染色体显性遗传模式的 ALL 家族形式相关。

环 境

核沉降物引起的高水平辐射暴露是患白血病的已知风险因素。证据表明，怀孕期间 X 射线成像辐射水平较低，增加患病风险仍然没有定论。研究表明，怀孕期间 X 射线成像与ALL 之间存在关联，但仅发现风险略有增加。暴露于电力线的强电磁辐射也与 ALL 风险略有增加有关。这一结果受到质疑，因为目前尚不清楚电磁辐射与肿瘤之间的因果关系。高出生体重（大于 4000g 或 8.8 磅）也与风险轻微增加有关。将高出生体重与 ALL 联系起来的机制也不清楚。有证据表明，接受某些类型化疗的个体可能会发生继发性白血病，如表皮毒素和环磷酰胺。

感 染

有证据表明，流感等常见感染可能间接促进 ALL 出现。延迟感染假说指出，ALL 是由具有遗传风险因素的人对感染的异常免疫反应引起。由于有限的疾病暴露导致免疫系统发育延迟，可能导致淋巴细胞过度产生和疾病期间突变率增加。几项研究表明，儿童早期接触疾病较多的情况下，ALL 的发病率较低。非常年幼的儿童参加日托的比率较低。许多其他关于疾病暴露研究的证据都不确定。一些研究人员将卫生假说联系起来。

发病机制

一些特征性基因改变导致白血病淋巴母细胞产生。这些变化包括染色体易位、染色体内重排、白血病细胞染色体数量变化以及单个基因额外突变。染色体易位系将大区域的 DNA 从一条染色体转移到另一条染色体。这种移动可能导致将一条染色体上的基因放置在另一条染色体上，从而促进细胞分裂到另一条染色体上转录更活跃的区域。结果是细胞分裂得更频繁。这方面的例子包括 C-MYC 的易位，该基因编码导致细胞分裂增加转录因子，仅次于免疫球蛋白重链或轻链基因增强子，导致 C-MYC 表达增加和细胞分裂增加。染色体结构的其他重大变化可导致两个基因直接相邻放置。结果是两种通常分离的蛋白质结合成新的融合蛋白。这种蛋白质具有促进肿瘤发生的新功能。这方面的例子包括结合促进血细胞发育的两个因素的 ETV6-RUNX1 融合基因和费城染色体的 BCR-ABL1 融合基因。BCR-ABL1 编码一种始终激活的酪氨酸激酶，导致细胞频繁分裂。这些突变产生的细胞分裂更频繁，即使在没有生长因子情况下。

B 细胞的其他遗传变化都包括白血病细胞内染色体数量变化。获得至少五条额外染色体，称为高超二倍体，更为常见。染色体丢失的频率较低，称为亚二倍体，与较差的预后有关。B 细胞 ALL 中的其他常见遗传变化涉及 PAX5 和 IKZF1 非遗传突变。T 细胞 ALL ，可能发生 LYL1、TAL1、TLX1 和 TLX3 重排。单个淋巴母细胞中存在足够多的这些基因变化时，所有结果都会发生。例如，儿童期 ALL，通常发现融合基因易位以及其他 6-8 个与 ALL 相关的基因变化。最初的白血病淋巴母细胞将自身复制成过多的新淋巴母细胞，其中没有一个能够发育成正常淋巴细胞。这些淋巴母细胞在骨髓中形成，并可能扩散到身体其他部位，如淋巴结、纵隔、脾、睾丸和脑，导致常见症状。

诊 断

ALL 诊断始于彻底病史、体检、全血计数和血液涂片检查。虽然常见疾病可发现许多与 ALL 相似的症状，但持续或无法解释的症状会引起恶性肿瘤的怀疑。由于病史和检查的许多特征并非针对所有人，因此通常需要进一步检测。循环血液中大量白细胞和淋巴母细胞对所有人来说都可疑，表明骨髓中淋巴细胞快速生成。这些数字越高通常意味着预后越差。虽然最初出现时的白细胞计数可能存在显著差异，但多数情况下，外周血涂片可看到循环淋巴母细胞。

骨髓活检为 ALL 提供确凿的证据，通常所有细胞中超过 20% 为白血病淋巴母细胞。腰椎穿刺可确定脊柱和脑是否受到侵犯。脑和脊柱受累可通过腰椎穿刺中白血病细胞确认，或上述中枢神经系统白血病的临床体征诊断。可能显示异常的实验室检测包括血液计数、肾功能、电解质和肝酶检测。病理检查、细胞遗传学（尤其是存在费城染色体）和免疫分型确定白血病细胞是成髓细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞）还是成淋巴细胞（B 淋巴细胞或 T 淋巴细胞）。对骨髓样本进行细胞遗传学检测有助于疾病分类，并预测疾病病程的严重程度。不同突变与更短或更长的生存期有关。免疫组化检测可显示白血病细胞表面的 TdT 抗原。TdT 是前 T 细胞和前 B 细胞发育早期表达的蛋白质，常见急性淋巴母细胞白血病抗原 (CALLA CD10) 在 80% 的病例中以及在慢性粒细胞白血病的“爆发危机”中都可以找到。医学成像（如超声波或 CT 扫描）可发现其他器官侵犯，通常包括肺、肝、脾、淋巴结、脑、肾和生殖器官。

免疫表型

除细胞形态学和细胞遗传学外，免疫表型是用于鉴定细胞表面表达蛋白的实验室技术，也是 ALL 诊断的关键组成部分。免疫分型首选方法是流式细胞术。在所有恶性淋巴母细胞中，细胞表面末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 表达有助于区分恶性淋巴细胞和反应性淋巴细胞，后者是对体内感染有正常反应的白细胞。另一方面，髓过氧化物酶 (MPO) 是髓系标志物，通常不表达。由于前体 B 细胞和前体 T 细胞看起来相同，免疫分型可以帮助区分 ALL 的亚型和恶性白细胞成熟程度。ALL 亚型由免疫表型和成熟阶段决定。

细胞遗传学

细胞遗传学分析显示，不同年龄组的所有病例，基因异常的比例和频率不同。这些信息对分类特别有价值，可以部分解释这些群体预后不同。在遗传分析方面，可以根据倍性、细胞中的多组染色体和特定遗传异常（如易位）对病例分层。超二倍体细胞定义为染色体超过 50 条的细胞，而亚二倍体细胞定义为染色体少于 44 条的细胞。超二倍体病例往往预后良好，亚二倍体病例预后不佳。例如，儿童期 B-ALL 最常见的特异性异常是 t(12;21)ETV6-RUNX1 易位，其中编码参与造血转录控制的蛋白质的 RUNX1 基因已被 ETV6-RUNX1 融合蛋白易位和抑制。

西式治疗

治疗的目的是诱导持久缓解，定义为体内没有可检测到的肿瘤细胞（骨髓中通常少于 5% 的母细胞）。过去几十年，在提高治疗方案的疗效方面取得长足进步，从而提高生存率。急性白血病的可能治疗包括化疗、类固醇、放射治疗、强化联合治疗（包括骨髓或干细胞移植）、靶向治疗和/或生长因子治疗。

化 疗

化疗是首选的初始治疗方法，多数 ALL 患者接受联合用药。由于恶性细胞广泛分布，目前尚无手术选择。一般来说，针对 ALL 的细胞毒性化疗结合针对每个人的多种抗白血病药物。ALL 化疗包括 3 个阶段：诱导缓解、强化和维持治疗。

由于 10–40% 的成人 ALL 存在中枢神经系统受累，多数提供者在诱导阶段开始中枢神经系统（CNS）预防和治疗，并在巩固/强化期间继续进行。成人化疗方案与儿童 ALL 相似；然而，单用化疗会增加疾病复发风险。应知道，成人 ALL 患者中选择合适的治疗方案时，ALL 的两种亚型（B 细胞 ALL 和 T 细胞 ALL）需要特别考虑。B 细胞 ALL 通常与细胞遗传学异常有关（特别是 t(8;14) ，t(2;8) 和t(8;(22)），需要包括简短、高强度方案在内的积极治疗。T 细胞对含有环磷酰胺制剂的反应最强烈。由于化疗方案可能密集和持久，许多人将静脉导管插入大静脉（称为中心静脉导管或希克曼线），或通常放置在锁骨附近的导管，以降低感染风险和设备长期保存能力。男性通常比女性接受更长疗程，因为睾丸可能成为肿瘤积蓄池。

放射治疗

放射治疗用于疼痛的骨质部位、高疾病负担或作为骨髓移植准备的一部分（全身照射）。过去，医生通常以全脑辐射形式进行中枢神经系统预防，以防止脑内白血病发生和/或复发。最近研究表明，中枢神经系统化疗提供有利结果，对发育副作用较少。因此，全脑辐射的使用受到更大限制。多数成人白血病专家已经放弃使用放射疗法预防中枢神经系统疾病，而是使用鞘内化疗。

生物治疗

根据对白血病淋巴母细胞的组合效应选择生物靶点可导致临床试验，以改善所有治疗效果。酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），如伊马替尼，通常纳入 Bcr-Abl1+（Ph+）ALL 患者的治疗计划。然而，ALL 的这种亚型通常对化疗和 TKIs 联合治疗产生耐药性，且在复发时通常建议进行异基因干细胞移植。贝林妥欧单抗是 CD19-CD3 双特异性单克隆小鼠抗体，目前有望成为新的药物疗法。通过使 CD3 T 细胞与 B 细胞 CD19 受体结合，触发反应，诱导炎性细胞因子、细胞毒性蛋白释放和 T 细胞增殖以杀死 CD19 B细胞。

免疫治疗

嵌合抗原受体（CARs）是很有前途的免疫疗法。这项技术使用单链可变片段（scFv）识别细胞表面标记物 CD19，作为治疗 ALL 的方法。CD19 是存在于所有 B 细胞上的分子，可作为鉴别潜在恶性 B 细胞群的手段。在这种疗法中，用 CD19 抗原免疫小鼠并产生抗 CD19 抗体。从与骨髓瘤细胞系融合的小鼠脾细胞中培养的杂交瘤可以作为编码 CD19 特异性抗体的 cDNA 的来源。对 cDNA 测序，并使用小肽连接子将编码这些抗体的可变重链和可变轻链序列克隆在一起。由此产生的序列编码单链抗体。可克隆成转基因，将编码嵌合抗原受体 (CAR) 内域。亚单位不同排列作为内结构域，但它们通常由连接到单链抗体的铰链区、跨膜区、共刺激分子（如 CD28）的细胞内区以及含有 ITAM 重复序列的 CD3 zeta 细胞内结构域组成。其他经常包括的序列有：4-1bb 和 OX40。最后转基因序列，包含单链抗体和内域序列，然后插入从人体获得并在体外扩增的免疫效应细胞。在试验中，具有细胞毒性的 T 细胞。将 DNA 插入效应细胞可以通过几种方法完成。最常见的是通过编码转基因的慢病毒完成。伪型、自失活慢病毒是将所需转基因稳定插入靶细胞的有效方法。其他方法包括电穿孔和转染，但由于转基因表达随时间减少，这些方法的效力有限。

基因修饰的效应细胞随后被移植回人体。通常，这一过程与诸如环磷酰胺之类的预处理方案结合进行，环磷酰胺已证明能增强输注 T 细胞的效果。这种效应可归因于形成免疫空间，细胞在其中聚集。整个过程产生效应细胞，通常是 T 细胞，能以独立于主要组织相容性复合物的方式识别肿瘤细胞抗原，并能启动细胞毒反应。

2017年，美国食品和药物管理局批准 tisagenlecleucel 为急性 B 细胞淋巴母细胞白血病患者的 CAR-T 疗法，这些患者对其他疗法反应不充分或复发。在 22 天的过程中，“药物”为每个人定制。从每个人纯化的 T 细胞被病毒修饰，该病毒将编码嵌合体抗原受体的基因插入 DNA 中，该基因识别白血病细胞。

复 发

通常，初次治疗后复发的患者预后比诱导治疗后完全缓解的患者差。复发性 ALL 不太可能对最初实施的标准化疗方案有良好响应，这些人应该在异基因骨髓移植后行再诱导化疗试验。这些复发患者也可能接受贝林妥欧单抗治疗，因为它可以提高缓解率和总生存率，而不会增加毒性作用。低剂量姑息性辐射也有助于减轻中枢神经系统内外肿瘤负担，减轻症状。

最近，也有证据表明达沙替尼（酪氨酸激酶抑制剂）已批准使用。在 Ph1 阳性和伊马替尼耐药 ALL 患者显示疗效，但需要对长期存活率和复发时间进行更多研究。

支持治疗

对于患有血液系统恶性肿瘤的成年患者，如 ALL 患者，在标准治疗中增加体育锻炼可能导致死亡率、生活质量和身体功能方面几乎没有差异。这些练习可能会使抑郁症状略有减轻。此外，有氧运动可能减少疲劳。关于对焦虑和严重不良事件的影响，证据非常不确定。

中医辩证治疗

1. 热毒炽盛证

    症状：表现为高热、出血倾向、舌红绛、壮热口渴、骨节疼痛、肌肤灼热、周身出现瘀点、时有肌衄、鼻衄、齿衄、小便黄赤、大便秘结等。

    治疗原则：清热解毒，凉血养阴。

2. 气阴两虚证

    症状：表现为面色苍白、盗汗、脉细数、疲乏无力、声音低沉、出汗盗汗、口渴、手足心热、反复低烧、头晕、皮肤紫点或出血、睡眠不良、食欲不佳等。

    治疗原则：益气养阴，泻火解毒。

3. 瘀血内阻证（瘀热互结型）

    症状：表现为肝脾肿大、皮下瘀斑、舌紫暗、高热、面红、烦躁、出血倾向明显等。

    治疗原则：活血化瘀，软坚散结（或清热解毒，凉血泻火）。

4. 脾肾阳虚证

    症状：表现为畏寒、腹泻、肢冷等。

    治疗原则：温补脾肾。

5. 气血亏虚，脾不统血证

    症状：表现为全身乏力、头晕、出血、发热等

    治疗原则：补气养血、止血、滋阴。

6. 痰瘀阻结证

    症状：表现为身微热、面色不华、神疲乏力、颌下、颈部、腋窝痰核等。

    治疗原则：清热行瘀、消痰散结。

7. 正虚瘀结证

    症状：多见于白血病终末期，表现为面色萎黄、乏力低热、自汗盗汗等。

    治疗原则：益气养血散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

在开发化疗方案和造血干细胞移植之前，儿童平均存活时间为 3 个月，主要原因是感染或出血。自化疗问世以来，儿童白血病的预后有很大改善，据估计，ALL 患儿在开始治疗 4 周后成功缓解的概率为 95%。发达国家的 ALL 儿童 5 年生存率超过80%。据估计，60–80% 接受诱导化疗的成年人在 4 周后完全缓解，70 岁以上者治愈率为 5%。不同个体患者的预后各异：1. 性别：女性往往比男性预后好。2. 种族：白种人比非裔美国人、亚洲人或西班牙裔人更容易患急性白血病。然而，他们也往往比非白种人有更好的预后。3. 诊断年龄：1-10 岁儿童最有可能发展为 ALL 并治愈。老年病例更可能由染色体异常（如费城染色体）引起，治疗困难，预后差。老年人也可能有共同疾病，更难忍受所有治疗。4. 诊断时白细胞计数大于30000（B-ALL）或 100000（T-ALL）与不良预后相关。5. 肿瘤扩散到中枢神经系统（脑或脊髓）的预后更差。6. 形态、免疫和遗传亚型。7. 患者对初始治疗的反应以及达到完全缓解所需的较长时间（大于 4 周）。8. ALL早期复发。9. 微小残留病变。10. 遗传性疾病，如唐氏综合症和其他染色体异常（非倍体和易位）。

细胞遗传学是对肿瘤细胞染色体特征性大变化的研究，是预后的重要预测指标。某些细胞遗传学亚型的预后比其他亚型差。其中包括：t(9,22) 阳性 ALL 患者（成人 ALL 病例的 30%）和其他 Bcr-abl 重排白血病患者的预后更差，但通过化疗和 Bcr-abl 酪氨酸激酶抑制剂治疗，生存率可能会提高。

染色体 4 和 11 易位发生在约 4% 的病例，最常见于 12 个月以下的婴儿。