毛  细  胞  白  血  病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

毛细胞白血病是罕见的血液系统恶性肿瘤，特征是异常 B 淋巴细胞聚集。通常归类为慢性淋巴细胞白血病（CLL）亚型。毛细胞白血病约占所有白血病的2%，北美和西欧每年确诊的新病例加起来不到2000例。毛细胞白血病最初在20世纪20年代的出版物中描述为组织细胞白血病、恶性网状细胞病或淋巴细胞性骨髓纤维化。该病正式命名为白血病网状内皮组织增生症，特征在1958由俄亥俄州立大学医学院的 Bertha Bouroncle 及其同事提出，共同名字（1966）中的“2”源自显微镜下恶性 B 细胞“毛茸茸”外观。

症状和体征

毛细胞白血病，“毛细胞”（恶性B淋巴细胞）积聚在骨髓，干扰正常白细胞、红细胞和血小板生成。因此，患者可能会出现与白细胞计数低相关的感染，由于缺乏红细胞而导致贫血和疲劳，或者由于血小板计数低而容易出血。白血病细胞可能聚集在脾并导致脾肿胀；可能感到饱，即使没有吃太多。

毛细胞白血病通常是在常规血液计数显示一种或多种正常血细胞数量出乎意料地低，或者在其他明显健康的患者身上出现不明原因的瘀伤或反复感染后诊断出来。患者的血小板功能可能会受到一定程度损害，尽管这似乎没有任何显著的实际效果。可能导致比给定血小板计数或轻微伤口出血时间略微增加的轻微擦伤。这可能是由于过度应力的骨髓组织中产生轻微异常的血小板。高肿瘤负担患者的胆固醇水平也可能有所降低，尤其是脾肿大患者。HCL治疗成功后，胆固醇水平恢复到更正常水平。

原 因

与许多恶性肿瘤一样，毛细胞白血病的病因尚不清楚。暴露于烟草烟雾、电离辐射或工业化学品（柴油除外）似乎不会增加发病风险。在一些研究中，农业和园艺与HCL发病风险的增加相关，这并不一定意味着因果关系。2011 年的一项研究在所研究的所有 47 名毛细胞白血病患者发现体细胞 BRAF V600E 突变，除毛细胞白血病外，193 名外周 B 细胞淋巴瘤/白血病患者中未发现此类突变。

美国医学研究所（IOM）发现一种相关性，这种相关性允许暴露于除草剂与随后发生的慢性 B 细胞白血病和淋巴瘤之间存在关联。国际移民组织的报告强调，无论是动物研究还是人类研究都没有明确表明除草剂与盐酸有关联。然而，IOM从慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤中推断出数据，从而得出结论，HCL和其他罕见的B细胞肿瘤可能具有相同的风险因素。根据 IOM 报告，美国退伍军人事务部认为毛细胞白血病是推定为服务相关残疾的疾病（见Orange代理）。

人类嗜 T 淋巴细胞病毒 2（HTLV-2）已在少数毛细胞白血病变异型患者中分离出来。20世纪80年代，HTLV-2 在一名 T 淋巴细胞增生性疾病患者中鉴定；该患者后来发展为毛细胞白血病（B 细胞疾病），但在毛细胞克隆中未发现 HTLV-2。没有证据表明 HTLV-II 导致任何类型的血液恶性肿瘤，包括毛细胞白血病。

病理生理学

毛细胞白血病中的全血细胞减少主要由骨髓衰竭和脾肿大引起。骨髓衰竭是由骨髓中毛细胞和网织蛋白纤维化的积聚以及细胞因子产生失调的有害影响引起的。脾肿大通过隔离、边缘化和破坏脾脏内的健康血细胞来减少血细胞计数。毛细胞是接近成熟的 B 细胞，是具有 VH 基因分化迹象的激活克隆细胞。它们可能与血浆前边缘区 B 细胞或记忆细胞有关。细胞因子的产生在盐酸中受到干扰。毛细胞依靠 TNF-α 产生并茁壮成长。这种细胞因子还抑制骨髓中健康血细胞的正常产生。

与健康的 B 细胞不同，毛细胞表达并分泌一种称为白细胞介素-2 受体（IL-2R）的免疫系统蛋白质。在 HCL-V 中，只有部分受体表达。因此，可以通过测量血清中IL-2R含量的变化来监测疾病状态。随着毛细胞的增殖，该水平增加，当它们被杀死时会减少。虽然在北美和北欧不常见，但与其他测试相比，该测试与疾病状态的相关性更好，预测复发更准确。

毛细胞对生长增强的 T 细胞正常产生的某些细胞因子作出反应。干扰素 α 治疗抑制 T 细胞产生这种促生长细胞因子。低水平的T细胞（通常在克拉屈滨或戊甾烷治疗后出现）以及这些细胞因子随之减少，也与毛细胞水平降低有关。

2011年6月，E Tiacc i等发现所分析的毛细胞白血病样本中 100% 具有致癌 BRAF 突变 V600E，并提出这是该疾病的驱动突变。到目前为止，在毛细胞中只发现了一些基因组不平衡，例如发现了5号三体。基因的表达也在复杂和特定的模式中失调。这些细胞低表达3p24、3p21、3q13.3-q22、4p16、11q23、14q22-q24、15q21-q22、15q24-q25 和 17q22-q24，并过度表达 13q31 和 Xq13.3-q21。尚未证明这些变化对患者有任何实际意义。

诊 断

全血计数（CBC）的异常结果可能提示HCL的诊断，但需要额外的检测来确认诊断。CBC 通常显示 HCL 患者的白细胞、红细胞和血小板计数较低。然而，如果血流中有大量毛细胞，则可能会发现正常甚至高淋巴细胞计数。在体检中，80-90% 的患者脾脏肿大，可能是巨大的。这在早期诊断的患者中不太可能。外周淋巴结病（淋巴结肿大）并不常见（不到5%的患者），但腹部淋巴结病在CT扫描中相对常见。最重要的实验室发现是血液中存在毛细胞。毛细胞是异常的白细胞，细胞质有毛状突起；他们可以通过检查血液涂片或骨髓活检标本来发现。血膜检查是用赖特染色法对血细胞进行染色，并在显微镜下观察。在这项测试中，大约85%的病例可以看到毛细胞。

大多数患者需要骨髓活检以作最终诊断。骨髓活检用于确认是否存在HCL，以及是否存在任何其他疾病，如脾脏边缘区淋巴瘤或B细胞前淋巴细胞白血病。诊断可以通过用一种称为 TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶）的特殊染色观察细胞来确认。最近，DB44测试确保了更精确的结果。通过流式细胞术对血液或骨髓检测，也可以最终诊断毛细胞白血病。毛细胞比正常细胞大，CD19、CD20、CD22、CD11c、CD25、CD103 和 FMC7 呈阳性。（CD103、CD22 和 CD11c 强烈表达。）

毛细胞白血病变异体（HCL-V）与B细胞前淋巴细胞白血病（B-PLL）具有某些共同特征，不显示CD25（也称为白细胞介素-2受体，α）。

鉴别诊断包括：几种贫血，包括骨髓结核和再生障碍性贫血，以及大多数血液肿瘤，包括发育不良性骨髓增生异常综合征、非典型慢性淋巴细胞白血病、B细胞前淋巴细胞白血病或特发性骨髓纤维化。

毛细胞白血病变体

毛细胞白血病变异体，或 HCL-V，通常描述为毛细胞白血病前淋巴细胞变体。这是 1980 在剑桥大学 HayHe 实验室的一篇论文中首次正式描述的。约 10% 的 HCL患者有这种变型。美国每年约有 60-75 例 HCL-V 新病例。虽然经典 HCL 主要影响男性，但 HCL-V 在男性和女性之间的分布更为均匀。虽然该疾病可以在任何年龄出现，但诊断时的中位年龄超过 70 岁。与慢性淋巴细胞白血病中的 B 细胞前淋巴细胞白血病（“B-PLL”）相似，HCL-V 是一种更具侵袭性的疾病。从历史上看，与传统 HCL 相比，认为不太可能被成功治疗，且缓解期往往较短。

然而，同时采用利妥昔单抗和克拉屈滨治疗的联合治疗在早期随访中显示出良好的效果。截至2016年，该疗法认为是许多HCL-V患者首选的一线治疗方法。

HCL-V 与传统 HCL 的主要区别在于：1. 白细胞计数较高，有时每微升超过100000个细胞；2. 需要更频繁治疗的更具攻击性的病程；3. 有毛细胞，核仁大小异常大；4. 由典型毛细胞产生少量多余的纤维连接蛋白干扰骨髓活检；和 CD25（也称为白细胞介素-2[IL-2]受体α链，或p55）的细胞表面低表达或无表达。5. 低水平的 CD25 是关键免疫调节激素受体的一部分，可以解释为什么HCL-V病例通常对免疫系统激素治疗更具抵抗力。

毛细胞白血病日本变种

毛细胞白血病日本变种或 HCL-J，更容易治疗。有报道称使用克拉屈滨治疗。

西式治疗

一线治疗

克拉屈滨 Cladribine（2CDA）pentostatin（DCF）是两种常用一线治疗。都属于嘌呤类似物类药物，与传统化疗方案相比，有轻微副作用。克拉屈滨可通过皮下注射、在静脉内输注数小时或通过患者佩戴的泵缓慢滴注静脉，每天 24 小时，持续 7 天的方式给药。多数患者每天静脉输注克拉屈滨一次，持续 5~7 天，更多患者可以选择每周 1 次，持续 6 周。克拉屈滨使用的不同给药方案几乎同样有效，也同样安全。除肿瘤细胞死亡引起的疲劳和高热外，相对较少的患者有明显副作用，尽管已经出现感染和急性肾衰竭等并发症。

二线治疗

如果患者对克拉屈滨或戊甾体素耐药，则应进行二线治疗。单克隆抗体对克拉屈滨耐药疾病最常用的治疗方法是注入破坏肿瘤 B 细胞的单克隆抗体。利妥昔单抗是目前最常用的。多数患者每周接受数小时静脉输液，持续 4~8 周。2003 年的一份出版物发现，在15名复发性疾病患者中，有2名患者出现部分缓解，10名患者出现完全缓解，总缓解率为 80 %。中位患者（包括无缓解者）在 3 年以上不需要进一步治疗。利妥昔单抗的主要副作用是血清病，通常被称为“过敏反应”，可能很严重，尤其是首次输注时。血清病主要由输注过程中抗体聚集和触发补体级联反应引起。尽管大多数患者发现抗过敏药物可以充分控制副作用，但也出现了一些严重甚至致命的反应。因此，尽管随后的输液可能在医生的办公室进行，但第一剂总是在医院进行。缓解期通常比首选一线药物短，但持续数年的血液学缓解并不少见。

其他破坏 B 细胞的单克隆抗体，如阿来单抗、Ibritumomab tiuxetan 和 I-131 Tositumomab，可考虑用于难治性病例。

干扰素α

干扰素α 是免疫系统激素，对相对较少的患者非常有用，对大多数患者也有一定帮助。约 65% 的患者该药物有助于稳定疾病，或对部分反应产生缓慢、轻微的改善。典型给药计划是每周注射至少 300 万单位 α干扰素（非聚乙二醇化版本），3 次。一些患者在最初几周后对干扰素-α 的耐受性好，另一些发现典型的流感样症状持续存在。约 10% 的患者出现一定程度的抑郁。治疗的头 1~2 月通常会出现血细胞计数下降。多数患者发现，在开始治疗后的几周内，血液计数会立即恶化，尽管一些患者发现血液计数在 2 周内开始改善。通常需要 6 个月时间来确定这种疗法是否有用。治疗成功的共同标准包括：1. 血红蛋白水平正常化（高于12.0 g/dL）。2. 血小板计数（高于100 K/µL）正常或稍低的，3. 中性粒细胞绝对计数正常或略低（高于1.5 K/µL）。如果耐受良好，患者通常用 12~18个月。然后可能会尝试结束治疗。多数患者需要继续用药物才能成功。干扰素-α 通过使毛细胞对免疫系统激素 TNF-α 的杀伤作用敏感而发挥作用，TNF-α 可促进产生。干扰素-α对未保护性粘附于卵黄连蛋白或纤维连接蛋白的典型毛细胞最有效，这表明在骨髓活检中遇到较少纤维组织的患者可能更容易对干扰素-α 治疗产生反应。也解释为什么在干扰素-α 治疗期间，血液中的非粘附毛细胞在粘附毛细胞（如骨髓和脾脏中的毛细胞）减少之前就消失。

治疗成功

超过 95% 的新患者通过克拉屈滨或戊甾体类药物得到良好或至少充分治疗。多数新患者预计无病缓解时间约为 10 年，有时甚至用其中 1 种药物 1 次后更长。如果将来需要再次治疗，这些药物通常会再次有效，尽管在随后的治疗中平均缓解时间会短一些。克拉屈滨治疗后还存在带状疱疹和周围神经病变的风险。

与 B 细胞慢性淋巴细胞白血病一样，毛细胞 IGHV 突变与初始治疗的更好反应和延长生存期有关。患者在治疗后多久会再次感觉“正常”取决于几个因素，包括：

1. 治疗时疾病的严重程度；2. 患者的基本健康状况；3. 患者是否对治疗有“完全反应”或仅部分反应；4. 患者是否经历过任何罕见但严重的副作用，如肾衰竭；5. 个人疾病的严重程度；6. 患者是否因“恶性肿瘤”诊断而遭受异常心理创伤；7. 患者如何感知治疗前能量水平和日常功能。

后续治疗

尽管经过十年的缓解和多年正常生活治疗，毛细胞白血病被官方认为是不治之症。虽然实体瘤的幸存者通常被宣布在 2 年、3 年或 5 年后永久治愈，但毛细胞白血病患者从未被视为“治愈”。即使在持续缓解超过 20 年后仍会复发。患者将需要终身监测，并应意识到即使在健康状况良好的几十年后，该疾病仍可能复发。

缓解期患者在治疗结束后需要定期随访检查。多数医生坚持在病人的余生中每年至少看 1 次病人，每年做 2 次血液计数。定期的随访护理可确保仔细监测患者，讨论健康状况的任何变化，并能尽快发现和治疗新的或复发的癌症。在定期预约期间，患有毛细胞白血病的患者应在出现任何健康问题时立即报告，特别是病毒或细菌感染。患者在一生中某个时间点患第 2 种恶性肿瘤（如结肠癌或肺癌）的风险也略高于平均水平。似乎与毛细胞的数量有关，而不是与不同的治疗方式有关。平均而言，患者可能有理由期望患另 1 种恶性肿瘤的风险增加 1 倍，在毛细胞白血病诊断后约 2 年达到峰值，并在治疗成功后稳步下降。

中医辩证治疗

1. 热毒炽盛证

    症状：高热不退、出血（如鼻衄、牙龈出血）、皮肤瘀斑、烦躁口渴、舌红苔黄、脉数。

    治法：清热解毒、凉血止血。

2. 气阴两虚证

    症状：面色苍白、乏力盗汗、低热、手足心热、舌红少苔、脉细数。

    治法：益气养阴、扶正固本。

3.痰瘀互结证

    症状：肝脾或淋巴结肿大、皮下结节、舌质紫暗或有瘀斑、脉涩。

    治法：化痰散结、活血祛瘀。

4. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、腰膝酸软、便溏浮肿、舌淡胖苔白、脉沉细。

    治法：温补脾肾、化气行水。

5. 肝肾阴虚证

    症状：头晕目眩、五心烦热、腰膝酸软等，多见于慢性白血病患者。

    治法：滋阴降火。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

寿 命

通过适当治疗，患者总体预期寿命正常或接近正常。在所有患者中，诊断后头 2 年有最高致死风险；一般来说，存活 5 年预示着疾病良好控制。在 5 年的临床病情缓解后，美国血液计数正常的患者通常有资格在一些美国公司购买私人人寿保险。

由于诊断时的中位年龄（70岁）相对较高，准确测量变异型疾病（HCL-V）患者的生存率很复杂。然而，HCL-V 患者通常能存活 10 年以上，年轻患者可能会长寿。在世界范围内，预计每年约有 300 名 HCL 患者死亡。原因是严重疾病使他们无法及时接受初始治疗；其他许多人在正常寿命和多年疾病控制良好后死亡。六分之五的毛细胞白血病患者可能死于其他原因。