肥  大  细  胞  增  多  症

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

肥大细胞增多症是影响儿童和成人的罕见疾病，由功能缺陷的肥大细胞和 CD34+ 肥大细胞前体积累引起。受肥大细胞增多症影响者容易出现各种症状，包括瘙痒、荨麻疹和过敏性休克，这是由肥大细胞释放组胺和其他促炎物质引起。

症状和体征

当肥大细胞脱粒时，释放的物质导致许多症状，这些症状会随时间推移而变化，强度从轻微到严重不等。由于肥大细胞在过敏反应中起作用，肥大细胞增多症的症状通常与过敏反应症状相似。可能包括但不限于：1. 疲劳；2. 皮肤病变（色素性荨麻疹）、瘙痒和皮肤性荨麻疹；3. 达里耶征 Darier's sign，对抚摸或抓挠荨麻疹病变的反应；4. 腹部不适；5. 恶心和呕吐；6. 腹泻；7. 嗅觉不耐受；8. 耳/鼻/喉炎症；9. 过敏反应（过敏或免疫原因引起的休克）；10. 极低血压（包括休克）和昏厥发作；11. 骨骼或肌肉疼痛；12. 骨密度降低或骨密度增加（骨质疏松症或骨硬化）；13. 头痛；14. 抑郁症；15. 眼部不适；16. 胃酸产生增加导致消化性溃疡（增加对肠嗜铬细胞的刺激和对壁细胞的直接组胺刺激）17. 吸收不良（由于增加的酸使胰酶失活）；18. 肝脾肿大；19. 丹麦 2018 年的一项研究描述了这种疾病对日常生活的多方面影响。

病理生理学

肥大细胞位于结缔组织中，包括皮肤、胃和肠内壁以及其他部位。在针对细菌和寄生虫的免疫防御中发挥重要作用。通过释放组胺等化学“警报”，肥大细胞将免疫防御系统的其他关键参与者吸引到身体需要它们的区域。

肥大细胞似乎也有其他作用。因为聚集在伤口周围，肥大细胞可能在伤口愈合中发挥作用。例如，愈合结痂周围的典型瘙痒可能是由肥大细胞释放的组胺引起的。研究人员还认为肥大细胞可能在血管生长（血管生成）中起作用。没有发现肥大细胞太少或没有肥大细胞的人，这对一些科学家来说表明我们可能无法在肥大细胞太少的情况下生存。

肥大细胞表达细胞表面受体 c-kit (CD117)，它是干细胞因子 (scf) 受体。在实验室研究中，scf 似乎对肥大细胞的增殖很重要。在 >90% 的系统性肥大细胞增多症患者中发现了编码 c-kit 受体的基因突变（突变 KIT(D816V)），导致通过受体的组成型信号传导。

诊 断

色素性荨麻疹（皮肤肥大细胞增多症，见上文）的诊断通常可以通过观察深褐色和固定的特征性病变完成。小皮肤样本（活检）可能有助于确认诊断。

怀疑全身性疾病情况下，血液中的血清类胰蛋白酶水平可能会有所帮助。如果 s-类胰蛋白酶的基础水平升高，意味着肥大细胞增多症可能是全身性。怀疑 SM 情况下，也可以使用灵敏的 PCR 技术从外周血中 KIT（D816V）突变分析获得帮助。

要诊断系统性肥大细胞增多症，必须满足某些标准。必须满足一项主要 + 一项次要标准或 3 项次要标准：

主要标准：骨髓或皮外器官中>15 个肥大细胞的密集浸润。

次要标准：1. 肥大细胞异常表型（对于 CD2 和/或 CD25）；2. 异常肥大细胞形态（纺锤形）；3. KIT(D816V)突变；4. S-类胰蛋白酶 >20 ng/ml；5. 其他肥大细胞疾病。

皮肤型肥大细胞增多症

最常见的皮肤肥大细胞增多症是斑丘疹皮肤肥大细胞增多症，以前称为色素性丘疹性荨麻疹 (UP)，在儿童中更常见，也见于成人。持续性黄斑毛细血管扩张症 (TMEP) 是罕见的影响成人皮肤肥大细胞增多症。 MPCM 和 TMEP 可能是惰性系统性肥大细胞增多症的一部分。如果患者出现任何全身症状，则应考虑这一点。

皮肤肥大细胞增多症的全身性皮疹（成人型）是皮肤科医生最常见的肥大细胞增多症模式，最常见的病变是斑疹、丘疹或结节，分布在身体的大部分区域，尤其是上臂、腿部、和躯干。弥漫性皮肤肥大细胞增多症具有弥漫性受累，其中整个珠被可能增厚并被肥大细胞浸润，产生特殊的橙色，从而产生了“人橙”一词。儿童皮肤肥大细胞增多症通常出现在出生后的第一年，并且在大多数情况下在青春期消失。

系统性肥大细胞增多症

系统性肥大细胞增多症在大多数情况下涉及骨髓，某些情况下涉及其他内脏器官，通常除涉及皮肤。肥大细胞聚集在各种组织，可以影响肥大细胞通常不栖息的器官，如肝、脾和淋巴结，以及数量正常但数量增加器官。肠道可能表现为肥大细胞性小肠结肠炎。 然而，胃肠道粘膜肥大细胞计数的正常范围在文献中并未很好建立，且取决于确切位置（例如右结肠与左结肠）、性别和患者群体（例如无症状患者与慢性腹泻患者病因不明）。定量肥大细胞染色可能产生很少的诊断信息，需要进一步研究确定“肥大细胞性小肠结肠炎”是否真正代表独特实体。 分为：1. 惰性系统性肥大细胞增多症 (ISM)。最常见的 SM (>90%)；2. 惰性系统性肥大细胞增多症 (SSM)；3. 系统性肥大细胞增多症伴相关血液系统肿瘤 (SM-AHN)；4. 侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM)；5. 肥大细胞白血病 (MCL)。

西式治疗

肥大细胞增多症无法治愈，但有许多药物可以帮助治疗这些症状。

抗介质治疗

1. 抗组胺药阻断肥大细胞释放的组胺所靶向的受体。 H1 和 H2 阻滞剂可能有帮助，通常联合使用。2. 白三烯拮抗剂阻断肥大细胞释放的白三烯靶向受体。3. 肥大细胞稳定剂有助于防止肥大细胞释放其化学成分。色甘酸是唯一被 FDA 专门批准用于治疗肥大细胞增多症的药物。酮替芬在加拿大和欧洲有售，最近在美国有售。也有滴眼液（Zaditor）。4. 质子泵抑制剂有助于减少胃酸的产生，而肥大细胞增多症患者的胃酸通常会增加。过量的胃酸会伤害胃、食道和小肠。5. 肾上腺素  当肥大细胞过度脱颗粒导致过敏反应时，肾上腺素会收缩血管并打开气道以维持足够的循环和通风。6. 沙丁胺醇和其他 β-2 激动剂打开气道，在组胺存在的情况下会收缩。7. 皮质类固醇可局部、吸入或全身使用，以减少与肥大细胞增多症相关的炎症。8. 预防/治疗骨质疏松症的药物包括钙-维生素 D、双膦酸盐和在极少数情况下的 RANK-L 抑制剂。9. 抗抑郁药是治疗肥大细胞增多症的重要且经常被忽视的工具。在肥大细胞增多症中已经注意到抑郁和其他神经系统症状。一些抗抑郁药，如多塞平和米氮平，本身就是有效的抗组胺药，可以帮助缓解身体和认知症状。

减细胞治疗

晚期系统性肥大细胞增多症或罕见的具有非常麻烦症状的惰性全身性肥大细胞增多症情况下，可以指示细胞减灭治疗。

其他治疗：1. ɑ-干扰素。作为皮下注射给药。副作用包括疲劳和流感样症状。2. 克拉屈滨 (CdA)。化疗，皮下注射。副作用包括免疫缺陷和感染。3. 伊马替尼  在 KIT(D816V) 没有突变的情况下，在极少数情况下可以发挥作用。4. 同种异体干细胞移植已用于适合该程序的极少数患有侵袭性系统性肥大细胞增多症者。5. 紫外线治疗可以缓解皮肤症状，但可能会增加患皮肤癌的风险。

中医辩证治疗

1. 血热风燥证

    表现：皮肤风团、潮红、瘙痒，遇热或摩擦后加重，可能伴口干、心烦、便秘、舌红苔黄、脉数等。

    病机：外感风热或内生热邪，血分热盛，风邪乘虚侵袭，导致肌肤失养，风团频发。

    治法：清热凉血、疏风止痒。

2. 气血失调证

    表现：皮肤斑疹、色素沉着，可能伴乏力、气短、面色苍白或萎黄、舌淡苔白、脉细弱等。

    病机：气血不足，肌肤失养，或气滞血瘀导致色素沉着。

    治法：调和气血、活血化瘀。

3. 痰瘀互结证

    表现：皮肤结节、肿块，可能伴疼痛、舌暗或有瘀斑、脉涩等。

    病机：痰湿与瘀血互结，阻滞经络，导致皮肤病变。

    治法：化痰散结、活血化瘀。

中药外治法

    治法：调和气血、活血化瘀中药。

    用法：煎汤熏洗患处，每日1次，每次20～30分钟，可缓解皮肤瘙痒、潮红。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

惰性系统性肥大细胞增多症患者的预期寿命正常。 晚期系统性肥大细胞增多症患者的预后因疾病类型而异，其中肥大细胞白血病 MCL 最严重，生存期短。