慢 性 髓 单 核 细 胞 白 血 病

赵砚峰 2023/3/3 写于滁州

概 述

慢性髓单核细胞白血病（CMML），是骨髓造血细胞恶性肿瘤。成人血细胞在骨髓中形成，这一过程称为造血。慢性髓单核细胞白血病外周血和骨髓中的单核细胞和未成熟血细胞（母细胞）数量增加，以及至少一种类型的血细胞中存在异常外观细胞（异常增生）。

慢性髓单核细胞白血病表现为骨髓增生异常综合征（MDS）特征；产生外观异常的血细胞和骨髓增生性肿瘤（MPN）；以血细胞产生过剩。因此，CMML 在2002年重新分类为 MDS/MPN 重叠疾病。对于 CMML 诊断，世界卫生组织（WHO）规定血液单核细胞计数必须大于 1x109/L，不应存在费城染色体或 PDGFRA 或 PDGFRB 基因突变，母细胞计数必须 <20%，且至少存在一个髓系血细胞异型增生。

症状和体征

慢性髓单核细胞白血病常见症状之一是脾肿大，约半数病例出现脾肿大。其他不常见的体征和症状包括贫血、发热、体重减轻、盗汗、感染、出血、滑膜炎、淋巴结病、皮疹、胸腔积液、心包积液和腹腔积液。

原 因

尽管慢性髓单核细胞白血病的病因尚不清楚，但环境致癌物、电离辐射和细胞毒性物质可能在致病中起作用。单核细胞计数 >10% 和 <1x109/L 的骨髓增生异常综合征患者，约有三分之一发展为本病。

发病机理

由于慢性髓单核细胞白血病者 Ras 突变率较高，该信号通路解除调控与该疾病发病机制有关。肿瘤坏死因子、GM-CSF、白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-6 和白细胞介素-10 可能在过度增殖的慢性髓单核细胞白血病细胞中发挥作用。这些细胞因子可以在体外刺激慢性髓单核细胞白血病细胞生长。许多恶性肿瘤，胞嘧啶残基（通常在基因启动子区域）发生高甲基化，以调节基因表达。慢性髓单核细胞白血病常见的高甲基化基因是 p15INK4b，参与细胞周期调控的基因。

基因突变

克隆性基因异常在慢性髓单核细胞白血病很常见，但对诊断没有特异性。最常见的是8+, −7/del (7q) 和结构 12p 异常。在 25-40% 的慢性髓单核细胞白血病病例，KRAS 和 NRA 突变。10% 的病例发现 Jak2 V617F 突变。高达 30% 的病例发现 RUNX1、CEBPA、NPM1 和 WT1 等转录因子突变。约 5–18% 的病例发现 CBL 突变。约 40–50% 的病例发现 TET2 基因突变。两个亲本 GATA2 基因之一失活突变导致基因产物 GATA2 转录因子细胞水平降低，即单倍体不足，从而导致罕见的常染色体显性遗传病，GATA2 缺乏症。该病与高度可变疾病相关，包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病和性髓单核细胞白血病。与其他类型的性髓单核细胞白血病一样，GATA2 缺乏引起的性髓单核细胞白血病通常先于单核细胞增多症。

诊 断

血片显示系列异常。单核细胞计数 >1x109/L 对于本病诊断至关重要。其他特征可能包括：白细胞增多（50% 的病例）；单核细胞和粒细胞左移和发育不良；存在后骨髓细胞、骨髓细胞和启动子细胞；单核细胞，核多段/形状异常，胞浆嗜碱性增多和/或存在胞浆颗粒；嗜酸性粒细胞增多（慢性髓单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多）；和球形红细胞增多（直接 Coombs 试验、DCT、阳性溶血性贫血情况下）。血小板计数可能减少、增加或正常。血红蛋白水平通常随正常红细胞降低。可能存在自身抗体和冷凝集素，10% 的病例直接 Coombs test (DCT) 阳性。骨髓抽吸物将显示细胞增多，粒细胞和单核细胞计数增加。骨髓核心活检可能显示骨髓细胞和单核细胞占优势，未成熟前体和发育异常巨核细胞异常定位。单核细胞结节是活检中的常见特征。

表型特征

慢性髓单核细胞白血病有：CD11b、CD11c、CD14、CD33、CD45 和 CD64 在 100% 的病例中可见；95% 的病例发现 CD13；在 76% 的病例中发现 CD4；HLA-DR 在71%的病例中发现；53% 的病例发现CD56；34% 的病例发现CD2；29% 的病例中发现 CD16；28% 的病例发现CD10；9% 的病例发现 CD23 和CD7；5% 的病例发现 CD117。

WHO 分类

2001年，世卫组织公布髓系肿瘤分类，将 CMML 分为新疾病，即骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN），反映该疾病的肿瘤性质。此类的其他疾病是青少年骨髓单核细胞白血病，非典型 CML；BCR-ABL1 阴性，MDS/MPD 不可分类。这些MDS/MPN 重叠综合征可有效产生某些血细胞谱系，但其他谱系的增殖无效。2008年修订的分类将伴有 PDGFR 基因易位的 CMML 病例转移到新组，即伴有 PDGFRA、PDGFRB 或 FGFR1 异常的嗜酸性粒细胞增多性骨髓/淋巴肿瘤。

WHO 标准

持续性外周血单核细胞增多，计数 >1x109/L：1. 无费城染色体或 BCR-ABL1 融合基因；2. PDGFRA 或 PDGFRB 基因无重排；3. 外周血或骨髓中 <20% 的成髓细胞、单核细胞和前单核细胞；4. 一个或多个髓系异常增生；如果骨髓异常增生不存在或很少，那么如果满足其他要求，则可以诊断 CMML，且：a. 造血细胞中存在分子遗传异常，b. 儿童有单核细胞增多 ≥3 个月及其他原因引起的单核细胞增多。

CMML 有两个主要亚型，CMML-1 和 CMML-2。如果成髓细胞、单核细胞和前单核细胞在外周血中的比例 <5%，在骨髓中的比例 <10%，则诊断为CMML-1。如果出现以下情况，则诊断CMML-2：1. 血液中的成髓细胞、单核细胞或前单核细胞占5-19%，2. 骨髓中的成髓细胞、单核细胞或前单核细胞占10-19%，3. 存在奥尔棒 (Auer rods)。

西式治疗

由于缺乏将 CMML 作为自身临床实体进行研究的临床试验，CMML 治疗仍然具有挑战性。在临床试验中，通常与 MDS 分组，因此 CMML 的治疗与 MDS 非常相似。多数病例被视为支持性治疗而非治疗性治疗，因为大多数治疗不能有效提高生存率。治疗适应症包括出现 B 症状、有症状的器官受累、血细胞计数增加、白细胞增多、白细胞停滞和/或细胞减少恶化。输血和注射促红细胞生成素用于提高贫血患者的血红蛋白水平。

阿扎胞苷是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗 CMML 的药物，欧洲药物管理局（EMA）批准用于治疗 10–19% 骨髓母细胞的高危非增殖性 CMML。是胞苷类似物，通过抑制 DNA 甲基转移酶导致 DNA 低甲基化。地西他滨是与阿扎胞苷类似的药物，经 FDA 批准用于治疗所有亚型 MDS，包括CMML。羟基脲用于骨髓增生型 CMML 的化疗药物，用于减少细胞数量。地西他滨/cedazuridine 是固定剂量联合药物，用于治疗成人骨髓增生异常综合征（MDS）和慢性粒单核细胞白血病（CMML）该产品于 2020 年 7 月获准在美国使用。造血干细胞移植仍然是 CMML 的唯一治疗方法。然而，由于发病年龄较晚且存在其他疾病，这种治疗形式通常不可能。

中医辩证治疗

1. 气血两虚邪毒内蕴证

    症状：患者可能表现为精神不振、间断胃脘腹痛、乏力、面色苍白、无发热、纳食差、夜寐欠安等症状。舌质淡红，苔白，脉沉细。

    治法：益气养阴、清热解毒。

2. 肝胆火旺邪毒内蕴证

    症状：患者可能表现为间断头晕、口中黏腻、腹胀等症状。舌红，脉弦滑，考虑热证、实证。

    治法：清肝泻火、疏肝理气、解毒祛湿。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

与 CMML-1 相比，CMML-2 的总生存期降低，中位生存期分别为 15 个月和 20 个月。与骨髓增生异常 CMML 相比，骨髓增生性 CMML（>13x109单核细胞/L）的存活率降低。血小板计数 <100 x109/L 会降低总生存率。血红蛋白水平 <10g/dL 会降低总生存率。某些细胞遗传学异常对 CMML 的预后有影响。正常核型或 Y 染色体单一缺失的预后风险较低。8 三体、7 号染色体异常和复杂核型构成高危人群。其他细胞遗传学异常有中间预后。ASXL1 和 EZH2 等基因的体细胞突变与不良预后相关。CMML 转化为 AML 的几率为 20-30%，低于其他类似疾病。CMML-2 亚型与转化风险增加相关，ASXL1 和 RUNX1 突变也会增加转化为 AML 的风险。

IPSS 评分系统

国际预后评分系统（IPSS）于 20 世纪 90 年代中期开发，用于评估 MDS 患者的预后。该系统将病例分为 2 组；低风险组（分为低风险组和中风险组-1）和高风险组（分为中风险组-2 和高风险组）。使用原始细胞百分比、细胞减少数和骨髓细胞遗传学数据将 CMML 病例分为这些组。由于正在为 MDS 开发评分系统，CMML 的骨髓增生性病例（WBC >13x109）排除在评分系统之外。尽管临床使用 IPSS 评分系统，但各组之间的差异很大。因此，正在开发评估 MDS（和 CMML）预后新模式。