结   直   肠   癌

赵砚峰 2023/2/12 写于滁州

概 述

结直肠癌也称为肠癌、结肠癌或直肠癌，是从结肠或直肠发生的癌。体征和症状包括便血、排便改变、体重减轻和疲劳。多数结直肠癌是由于年龄和生活方式因素造成，只有少数病例是由潜在的遗传疾病引起的。危险因素包括饮食、肥胖、吸烟和缺乏体育锻炼。增加风险的饮食因素包括红肉、加工肉和酒精。另一个风险因素是炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。一些可导致结直肠癌的遗传性遗传疾病包括家族性腺瘤性息肉病和遗传性非息肉病性结肠癌；然而，这些只占不到 5% 的案例。它通常以良性肿瘤开始，通常以息肉的形式出现，随着时间的推移会变成癌变。

症状和体征

约 50% 的结肠直肠癌患者无症状。结直肠癌的体征和症状取决于肿瘤在肠道的位置，以及是否已经扩散到身体其他部位（转移）。 典型的警告信号包括：便秘、便血、排便困难、食欲不振、体重减轻、恶心或呕吐。直肠出血或贫血是 50 岁以上人群的高危症状。体重减轻和排便习惯改变通常仅与直肠出血有关。

原 因

75-95% 的结直肠癌病例发生在遗传风险很小或没有遗传风险者。风险因素包括年龄较大、男性、脂肪、糖、酒精、红肉、加工肉类、肥胖、吸烟和缺乏体育锻炼的高摄入量。约 10% 的病例与活动不足有关。每天喝一杯以上的酒，酒精的风险似乎就会增加。每天喝 5 杯水与降低患结直肠癌和腺瘤性息肉的风险有关。溶食性链球菌与结直肠癌有关。每天有数百万人食用牛链球菌/马链球菌复合体的某些菌株，因此可能是安全的。 25% 至 80% 的牛链球菌/溶胃菌菌血症患者伴有结直肠肿瘤。牛链球菌/溶食性链球菌的血清阳性率认为是早期预测高危人群潜在肠道病变的候选实用标志物。有人提出，抗牛链球菌/溶食性链球菌抗原的抗体或血液中抗原本身的存在可能作为结肠癌变的标志物。致病性大肠杆菌可能会通过产生基因毒性代谢物大肠杆菌素增加患结直肠癌的风险。

炎性肠病

患有炎性肠病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）者患结肠癌的风险增加。 患病时间越长，炎性严重程度就越严重，就会增加风险。 这些高危人群，建议使用阿司匹林预防和定期结肠镜检查。此高危人群内镜监测可通过早期诊断减少结直肠癌发生，也可降低死于结肠癌的机会。 患有炎性肠病者每年占结肠癌病例的比例不到 2%。 在克罗恩病患者中，2% 在 10 年后患结肠直肠癌，8% 在 20 年后，18% 在 30 年后。患溃疡性结肠炎者，约 16% 在 30 年内发展为癌症前兆或结肠癌。

遗传学

那些有 2 个或 2 个以上一级亲属（例如父母或兄弟姐妹）家族史者患疾病的风险要高出 2-3 倍，此群体约占所有病例的 20%。许多遗传综合征也与较高的结直肠癌发病率有关。其中最常见的是遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC 或 Lynch 综合征），约 3% 的结直肠癌患者存在此种情况。与结直肠癌密切相关的其他综合征包括加德纳综合征和家族性腺瘤性息肉病 (FAP)。对于患有这些综合征者，癌症几乎总是会发生并且占癌症病例的 1%。由于恶性肿瘤高风险，可能建议对 FAP 患者进行全直肠结肠切除术作为预防措施。结肠切除术（切除结肠）可能不足以作为预防措施，因为如果直肠仍然存在，直肠癌的风险很高。影响结肠的最常见的息肉病综合征是锯齿状息肉病综合征，与 25-40% 的结直肠癌风险相关。这对基因（POLE 和 POLD1）的突变与家族性结肠癌有关。

病理生理学

结直肠癌是起源于结肠或直肠上皮细胞的疾病，常见的原因是 Wnt 信号通路突变增加信号活性。突变可遗传或获得，最有可能发生在肠隐窝干细胞。所有结直肠癌最常见的突变基因是 APC 基因，产生 APC 蛋白。 APC 蛋白可防止 β-连环蛋白积累。在没有 APC 的情况下，β-连环蛋白积累到高水平并易位（移动）到细胞核中，与 DNA 结合，并激活原癌基因转录。这些基因通常对干细胞更新和分化很重要，但当不恰当地高水平表达时导致癌。虽然 APC 在多数结肠癌中发生突变，但由于 β-连环蛋白 (CTNNB1) 的突变阻止自身分解，或在其他功能类似于 APC 的基因（如 AXIN1、AXIN2、TCF7L2）发生突变，一些癌的 β-连环蛋白增加，或 NKD1。

错配修复 (MMR) 缺陷型肿瘤的特点是多核苷酸串联重复数量相对较高。 这是由 MMR 蛋白缺乏引起的—通常是由表观遗传沉默和/或遗传突变（例如林奇综合征）引起的。 15% 到 18% 的结直肠癌肿瘤有 MMR 缺陷，其中 3% 是由于 Lynch 综合征。错配修复系统的作用是保护细胞内遗传物质的完整性（即：错误检测和纠正）。因此，MMR 蛋白的缺乏可能导致无法检测和修复遗传损伤，从而导致进一步的致癌突变和结直肠癌的进展。

息肉到癌症进展序列是结直肠癌发病机制的经典模型。息肉到癌症序列描述了多年来从良性肿瘤到结直肠癌的转变阶段。息肉到结直肠癌序列的核心是基因突变、表观遗传改变和局部炎症变化。息肉到 CRC 序列可以用作一个基本框架来说明特定的分子变化如何导致各种癌症亚型。

诊 断

结直肠癌的诊断是通过对疑似肿瘤发生的结肠区取样，通常在结肠镜检查或乙状结肠镜检查期间进行，具体取决于病变位置。 通过组织样本显微镜检查确认。

医学影像

结直肠癌有时最初是在 CT 扫描中发现。存在转移由胸部、腹部和盆腔 CT 扫描确定。 某些情况下，可能会使用其他潜在成像，例如 PET 和 MRI。 后者通常用于直肠病变以确定局部分期并促进术前计划。

组织病理学

肿瘤的组织病理学特征是通过对活检或手术组织的分析报告。 病理报告包含对肿瘤组织微观特征描述，包括肿瘤细胞以及肿瘤如何侵入健康组织，以及最终肿瘤是否已完全切除。 最常见的结肠癌形式是腺癌，占所有结直肠癌病例的 95% 至 98%。 其他较罕见的类型包括淋巴瘤、腺鳞癌和鳞状细胞癌。 已发现某些亚型更具侵袭性。免疫组织化学可用于不确定的情况。

预 防

据估计，约半数结直肠癌病例是由生活方式因素引起，约四分之一的病例可预防。增加监测、进行体育锻炼、摄入高纤维饮食以及减少吸烟和饮酒可降低 风险。

生活方式

有强有力证据的生活方式风险因素包括缺乏运动、吸烟、酗酒和肥胖。通过充分运动和健康饮食相结合来保持正常体重，可以降低患结肠癌的风险。

目前的研究始终将吃更多的红肉和加工肉类与更高的疾病风险联系。从 1970 年代开始，预防结直肠癌的饮食建议通常包括增加全谷物、水果和蔬菜摄入量，以及减少红肉和加工肉类的摄入量。这是基于动物研究和回顾性观察研究。关于膳食纤维，2014 年世界卫生组织癌症报告指出，有人假设纤维可能有助于预防结直肠癌，但大多数研究并未证实这一点，截至 2014 年，科学状况仍不清楚。2019 年回顾现从膳食纤维和全谷物中受益的证据。截至 2017 年，世界肿瘤研究基金会将纤维对预防结直肠癌的益处列为“可能”。建议进行较高体力活动。体育锻炼与结肠癌风险的适度降低有关，但与直肠癌风险无关。高水平体育锻炼可将患结肠癌的风险降低约 21%。长时间有规律地坐与结肠癌的较高死亡率有关。定期锻炼会降低但不会消除这种风险。

药物和补充剂

阿司匹林和塞来昔布似乎可以降低高危人群患结直肠癌的风险。 建议将阿司匹林用于 50-60 岁、出血风险不增加且有心血管疾病风险的人群，以预防结直肠癌。 不建议在中等风险人群中使用。有关于补充钙的初步证据，但不足以提出建议。维生素 D 的摄入量和血液水平与降低结肠癌的风险有关。

西式治疗

结直肠癌的治疗可以针对治愈或缓解。 采用何种目标取决于多种因素，包括健康状况和偏好，以及肿瘤分期。 多学科团队的评估是确定患者是否适合手术的关键。 结直肠癌早期发现者手术可以治愈。 然而，后期（存在转移）发现者不太可能且治疗通常针对缓解，以缓解由肿瘤引起的症状并使尽可能舒适。

手 术

如果早期发现，可在结肠镜检查期间使用多种技术之一切除，包括内镜粘膜切除或内镜粘膜下剥离。对于患有局部肿瘤，首选治疗方法是完全手术切除并有足够切缘，并试图实现治愈。选择手术是部分结肠切除术（或直肠病变的直肠结肠切除术），其中结肠或直肠的受影响部分连同部分结肠系膜和血液供应一起切除，以促进引流淋巴结切除。可通过开腹手术或腹腔镜手术完成，具体取决于与个体相关的因素和病变因素。然后可以重新连接结肠，或者可结肠造口术。

如果肝或肺部只有少数转移灶，也可以切除这些转移灶。手术前可以使用化学疗法缩小肿瘤，然后再尝试切除。结直肠癌最常见的 2 个复发部位是肝和肺部。对于腹膜癌瘤细胞减灭术，有时可以与 HIPEC 联合使用以试图去除肿瘤。

化 疗

I 期结肠癌，不提供化疗，手术是最终治疗方法。化疗在 II 期结肠癌的作用有争议，且通常不提供，除非确定诸如 T4 肿瘤、未分化肿瘤、血管和神经周围浸润或淋巴结取样不足等风险因素。众所周知，携带错配修复基因异常者不会从化疗中受益。对于 III 期和 IV 期结肠癌，化疗是治疗的组成部分。

如果肿瘤已经扩散到淋巴结或远处器官，分别是 III 期和 IV 期结肠癌情况，添加化疗药物氟尿嘧啶、卡培他滨或奥沙利铂可延长预期寿命。如果淋巴结不含肿瘤，化疗的好处有争议。如果肿瘤广泛转移或不可切除，则治疗是姑息性。通常在这种情况下，可以使用许多不同化疗药物。这种情况的化疗药物可能包括卡培他滨、氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂和替加氟/尿嘧啶。药物卡培他滨和氟尿嘧啶可以互换。用于结直肠癌的特定方案是 CAPOX、FOLFOX、FOLFOXIRI 和 FOLFIRI。贝伐单抗等抗血管生成药物通常添加到一线治疗。二线治疗使用另一类药物是表皮生长因子受体抑制剂，其中 FDA 批准的 3 种药物是阿柏西普、西妥昔单抗和 panitumumab。

治疗低期直肠癌的主要区别在于放射治疗结合。通常，以新辅助方式与化学治疗结合以实现手术切除，因此最终不需要结肠造口术。然而，在低位肿瘤中可能无法实现，此这种情况下，可能需要进行永久性结肠造口术。 IV 期直肠癌的治疗类似于 IV 期结肠癌。某些人由于腹膜癌病引起的 IV 期结直肠癌可以使用温热腹腔化疗联合细胞减灭术治疗。

放 疗

虽然放疗和化疗的组合可能对直肠癌有用，但对于一些需要治疗者，放化疗增加急性治疗相关毒性，且与单独放疗相比未显示提高生存率，尽管较少局部复发。 由于肠道对辐射的敏感性，在结肠癌中使用放射治疗并不常规。 与化学疗法一样，放射疗法可用作直肠癌临床 T3 和 T4 期新辅助治疗。 导致肿瘤的缩小或降期，为手术切除做好准备，且还降低局部复发率。 对于局部晚期直肠癌，新辅助放化疗已成为标准治疗。 此外，无法手术者，放射治疗认为是对抗结直肠癌肺转移的有效方法，10-15% 的结直肠癌患者会发生此种转移。

免疫治疗

已发现免疫检查点抑制剂的免疫治疗可用于具有错配修复缺陷和微卫星不稳定性结直肠癌。帕博利珠单抗批准用于 MMR 缺陷且常规治疗失败的晚期结直肠癌。 然而，多数确实有所改善者在数月或数年后仍会恶化。

中医辨证治疗

1. 湿热蕴毒证

    症状：腹痛、便脓血、里急后重、肛门灼热，或伴发热、恶心、胸闷、小便黄等。

    舌脉：舌质红，苔黄腻，脉滑数。

    病机：湿热毒邪蕴结肠道，气机阻滞，血络受损。

    治法：清热利湿、化瘀解毒。

2. 瘀毒内阻证

    症状：腹内结块、固定刺痛、便紫暗血，或伴面色晦暗、肌肤甲错、舌质紫暗或有瘀斑。

    舌脉：脉涩或弦涩。

    病机：瘀血与毒邪互结，阻滞肠道，气血运行不畅。

    治法：活血祛瘀、行气止痛。

3. 脾肾阳虚证

    症状：五更泄泻、畏寒肢冷、腰酸膝冷，或伴下利清谷、面色苍白、少气无力。

    舌脉：舌淡胖有齿痕，脉沉细弱。

    病机：脾肾阳虚，温煦失职，肠道失于固摄。

    治法：温补脾肾、涩肠止泻。

4. 气血两虚证

    症状：消瘦乏力、便血量多、面色苍白、唇甲不华，或伴心悸气短、头晕目眩。

    舌脉：舌淡脉细弱。

    病机：久病耗伤气血，或放化疗后气血亏虚，肠道失于濡养。

    治法：健脾益气、补血生血。

5. 肝肾阴虚证

    症状：口干咽燥、五心烦热、腰膝酸软，或伴头晕耳鸣、视物昏花、盗汗遗精。

    舌脉：舌红少苔，脉弦细数。

    病机：肝肾阴虚，虚火内生，灼伤肠道血络。

    治法：滋补肝肾、养阴生津。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

复发率

手术成功人群，I 期平均 5 年复发率为5%，II 期为 12%，III 期为 33%。 然而，根据风险因素的数量，II 期为 9-22%，III 期为 17-44%。

存活率

欧洲结直肠癌 5 年生存率低于 60%。发达国家，约三分之一的人死于该病。存活率与检测和所涉及的类型直接相关，总体而言，有症状者通常非常晚期预后很差。早期检测的存活率约为晚期的 5 倍。肿瘤未突破黏膜肌层（TNM 分期 Tis、N0、M0）者 5 年生存率为 100%，浸润性肿瘤为 T1（黏膜下层内）或 T2（肌层内）患者层）的平均 5 年存活率约为 90%。更具侵袭性肿瘤但没有淋巴结受累者（T3-4、N0、M0）平均 5 年生存率约为 70%。区域淋巴结阳性（任何 T、N1-3、M0）者平均 5 年生存率约为 40%，有远处转移（任何 T、N、M1）者预后较差，5 年生存率从 <5% 到 31% 不等。预后取决于多种因素，包括身体健康水平、转移范围和肿瘤等级。

虽然结直肠癌对生存者的影响差异很大，但通常需要适应疾病及其治疗的身体和心理结果。例如，在初级治疗结束后，经常出现大小便失禁、性功能障碍、造口护理问题以及对复发的恐惧。2021 年发表的一项定性系统评价强调，影响对结直肠癌患者及以外生活适应的三个主要因素：支持机制、治疗后期效应的严重程度和社会心理调整。因此，必须提供适当支持，以帮助他们更好地适应治疗后的生活。