肝   细   胞   癌

赵砚峰 2023/1/31 写于滁州

概 述

肝细胞癌是成人最常见的原发性肝癌，也是目前肝硬化患者最常见的死亡原因。肝细胞癌是全球癌症相关死亡的第 3 大原因。发生在慢性肝脏炎者，与慢性病毒性肝炎感染（乙型或丙型肝炎）或暴露于酒精、黄曲霉毒素或吡咯里西啶生物碱 (pyrrolizidine alkaloids) 等毒素密切相关。某些疾病，例如血色素沉着症和 α1-抗胰蛋白酶缺乏症，会显著增加发生肝细胞癌的风险。代谢综合征和非酒精性脂肪性肝炎也越来越认为是肝细胞癌的危险因素。与任何恶性肿瘤一样，肝细胞癌的治疗和预后取决于肿瘤组织学、大小、扩散程度和整体健康状况。多数肝细胞癌病例和治疗后最低存活率发生在亚洲和撒哈拉以南非洲地区，这些国家是乙型肝炎感染流行国家，许多人从出生就受到感染。由于丙型肝炎病毒感染增加，美国和其他发展中国家的肝细胞癌发病率正在增加。由于未知原因，男性发病率是女性的 4 倍多。

症状和体征

多数肝细胞癌病例发生在已经有慢性肝病体征和症状者。肿瘤检测时出现症状恶化或无症状。肝细胞癌可能出现非特异性症状，如腹痛、恶心、呕吐或感觉疲倦。 与肝病更密切相关的症状包括皮肤发黄、腹腔积液引起的腹部肿胀、凝血异常容易瘀伤、食欲不振、体重意外减轻、腹痛、恶心、呕吐 ，或者感觉很累。

危险因素

由于肝细胞癌主要发生在肝硬化患者，因此危险因素通常包括导致可能导致肝硬化的慢性肝病因素。 尽管如此，某些风险因素与肝细胞癌的相关性高于其他因素。 例如，虽然估计大量饮酒会导致 60-70% 的肝硬化，但绝大多数肝细胞癌发生在病毒性肝炎的肝硬化（尽管可能存在重叠）。 公认的风险因素包括：

1. 慢性病毒性肝炎（估计全球 80% 病例的原因）: a. 慢性乙型肝炎（约 50% 病例）;b. 慢性丙型肝炎（约 25% 的病例）。2. 毒素：a. 酒精使用障碍 (肝硬化的最常见原因) ；b. 黄曲霉毒素；c. 铁过载状态（血色素沉着症）;d. 吡咯里西啶生物碱。3. 代 谢：a. 非酒精性脂肪性肝炎 (高达 20% 进展为肝硬化)；b. 非酒精性脂肪肝；c. 2 型糖尿病（可能由肥胖诱发）。4. 先天性疾病：a. α1-抗胰蛋白酶缺乏症；b. 威尔逊氏病（Wilson's disease 有争议；虽然一些理论认为风险会增加，但案例研究很少见，并且表明威尔逊氏病实际上可能提供保护的情况相反）；c. 血友病 Hemophilia 虽然在统计学上与更高的肝细胞癌风险相关，但这是由于与终生反复输血相关的慢性病毒性肝炎感染所致。

发病机制

影响细胞机制的表观遗传改变和突变导致细胞以更高的速率复制和/或导致细胞避免细胞凋亡时，肝细胞癌与任何其他癌症一样发生。特别是，乙型和/或丙型肝炎慢性感染可以通过反复导致身体自身免疫系统攻击肝细胞帮助肝细胞癌发生，其中一些被病毒感染，另一些只是旁观者。激活的免疫系统炎症细胞释放自由基，如活性氧和一氧化氮活性，进而导致 DNA 损伤并导致致癌基因突变。活性氧也会导致 DNA 修复部位表观遗传改变。

虽然此种不断循环的损伤和修复可能会导致修复过程中的错误，进而导致致癌，但这一假设目前更适用于丙型肝炎。慢性丙型肝炎通过肝硬化阶段导致肝细胞癌。然而，在慢性乙型肝炎中，病毒基因组整合到受感染的细胞中可以直接诱导非肝硬化肝脏发展为肝细胞癌。或者，重复消耗大量乙醇也会产生类似的效果。来自某些曲霉属真菌的毒素黄曲霉毒素是致癌物质，通过在肝脏中积聚而有助于肝细胞癌的致癌作用。在中国和西非等地区，黄曲霉毒素和乙型肝炎的高发病率导致这些地区的肝细胞癌发病率相对较高。其他病毒性肝炎如甲型肝炎没有成为慢性感染的可能性，因此与肝细胞癌无关。

诊 断

肝细胞癌的诊断方法随着医学影像学改进而发展。 对无症状患者和有肝病症状患者的评估都涉及血液检测和影像学评估。 从历史上看，需要对肿瘤活检证明肝细胞癌诊断。 然而，发现影像学（尤其是 MRI）可能足以替代组织病理学。

筛 查

肝细胞癌仍然与高死亡率相关，部分原因是初步诊断通常发生在疾病晚期。与其他肿瘤一样，如果在疾病过程中更早开始治疗，结果会显著改善。由于绝大多数 肝细胞癌病例发生在患有慢性肝病者，尤其是肝硬化，因此通常提倡在这一人群筛查。常见指南建议肝硬化患者每 6 个月进行 1 次超声筛查，无论是否测量血液中的肿瘤标志物 α 胎蛋白（AFP）水平。 AFP 水平升高与活动性肝细胞癌相关。>20 者，敏感性为 41-65%，特异性为 80-94%。>200 者，灵敏度为 31，特异性为 99%。

影 像

超声、CT 扫描和 MRI 可用于评估肝是否存在肝细胞癌。 CT 和 MRI，肝细胞癌可以具有 3 种生长模式：1. 单个大肿瘤；2. 多发肿瘤；3. 浸润性生长模式的界限不清肿瘤。对 CT 诊断的系统评价发现，与作为参考标准的移植或切除肝脏病理学检查相比，敏感性为 68%（95% CI 55-80%），特异性为 93%（95% CI 89-96%）。三相螺旋 CT 的敏感性为 90% 或更高，但这些数据尚未通过尸检研究得到证实。

高风险人群

高度怀疑肝细胞癌者，例如有症状或血液检查异常（即甲胎蛋白和去 γ 羧基凝血酶原水平）者，评估需要通过 CT 或 MRI 肝成像。 最理想的是，这些扫描是在肝灌注的多阶段使用静脉造影剂进行，以提高解释放射科医师对肝病变的检测和准确分类。 由于肝细胞癌的特征性血流模式，检测到肝病变的特定灌注模式可能最终检测到肝细胞癌。 或者，扫描可以检测不确定损伤且可以通过获得损伤的病理样本进一步评估。

病 理

宏观看，肝癌表现为结节状或浸润性肿瘤。结节型可以单发（大块）或多发（发生于肝硬化并发症时）。肿瘤结节呈圆形至椭圆形、灰色或绿色（如果肿瘤产生胆汁），界限清楚但无包膜。弥漫型边界不清，浸润门静脉或肝静脉（很少）。

显微镜下，肝细胞癌的 4 种结构和细胞学类型（模式）是：纤维板层、假腺体（腺样体）、多形性（巨细胞）和透明细胞。分化良好者，肿瘤细胞类似于肝细胞，形成小梁、条索和巢，且在细胞质中可能含有胆汁色素。低分化者，恶性上皮细胞不粘连、多形性、间变性和巨大。由于血管化不良，肿瘤有少量基质和中央坏死。 还描述第 5 种形式—淋巴上皮瘤样肝细胞癌。

巴塞罗那肝癌临床分类

0 (很早期): 单结节, < 3 cm, Child-Pugh A 级, ECOG 体能状况 为 0；A (早期) : 1~3 个结节, 均 < 3 cm, Child-Pugh A 或 B 级, ECOG 体能状况 为 0；B (中 期): 多结节肿瘤, Child-Pugh A 或 B 级, ECOG 体能状况 为 0；C (晚 期): 门脉侵犯和肝外扩散, Child-Pugh A 或 B 级, ECOG 体能状况 为 1 或 2；D (终末期) : 严重肝损伤, Child-Pugh C 级, ECOG 体能状况 为 3 或 4。

预 防

由于乙型和丙型肝炎是肝细胞癌的主要原因，因此预防感染是预防肝细胞癌的关键。 因此，儿童接种乙型肝炎疫苗可降低未来患肝癌的风险。 对于肝硬化患者，应避免饮酒。 此外，筛查血色素沉着病可能对某些患者有益。 对患有慢性肝病者筛查肝细胞癌是否能改善预后尚不清楚。

西式治疗

肝细胞癌的治疗因分期、患者耐受手术的可能性和肝移植可用性而异：1. 治疗意图：局限疾病，肿瘤局限于肝一个或多个区域者，手术切除恶性细胞可能治愈。可通过切除受影响肝部分（部分肝切除术）或整个器官原位肝移植。2. “桥接”意图：对于有资格进行潜在肝移植的有限病变，可在等待供体器官可用的同时对部分或全部已知肿瘤靶向治疗。3. “降期”意指：用于尚未扩散到肝以外但已经太晚期而无法根治性治疗的中度晚期疾病。可接受靶向治疗，以减少活动性肿瘤的大小或数量，目标是在治疗后再次获得肝移植资格。4. 姑息性意图：更晚期病变，包括肿瘤扩散到肝外或可能无法耐受手术者，治疗旨在减轻症状并最大限度地延长生存时间。

局部区域治疗

也称为肝定向治疗。指几种微创治疗技术中的 1 种，以在肝内局部靶向肝细胞癌。 这些程序是手术替代方案，可考虑与其他策略结合使用，例如后来的肝移植。通常这些治疗程序由介入放射科医师或外科医生与内科肿瘤学家协作执行。 局部区域治疗可指经皮治疗（例如冷冻消融）或基于动脉导管的治疗（化学栓塞或放射栓塞）。

手术切除

手术切除肿瘤与更好的预后相关，但由于病变程度或肝功能不佳，只有 5-15% 的患者适合手术切除。 只有在可以安全切除整个肿瘤同时保留足够功能性肝以维持正常生理机能情况下，才考虑手术。 因此，术前影像学评估对于确定 HCC 的范围和估计手术后剩余肝的数量至关重要。 为维持肝功能，非肝硬化肝脏的残余肝体积应超过总肝体积的 25%，肝硬化肝脏则超过 40%。 对患病或肝硬化肝手术通常与较高的发病率和死亡率有关。 切除后的总体复发率为 50-60%。 新加坡肝癌复发评分可用于估计手术后复发的风险。

肝移植

肝移植，用尸体或活体供肝代替患病肝，在治疗 HCC 中发挥越来越重要的作用。虽然肝移植后的结果最初很差（20%–36% 的存活率）， 随着手术技术改进和美国移植中心采用米兰标准，结果显著改善。中国扩大上海标准后，总生存率和无病生存率与米兰标准相似。 2000 年代后期的研究获得更高的存活率，从 67% 到 91% 。

肝移植风险超出手术本身的风险。手术后为防止对供体肝的排斥而需要的免疫抑制药物也会损害身体对抗功能失调细胞的自然能力。如果在移植前肿瘤已经扩散到肝外而未发现，则药物有效地增加疾病进展的速度并降低存活率。考虑到这一点，肝移植“可以成为没有肝外转移晚期 HCC 患者的治疗方法”。事实上，在代偿期肝硬化者，与肝切除相比，移植与提高生存率无关，而是明显更昂贵。患者选择认为是成功的关键。

放射治疗

随着治疗和影像技术的进步，放疗在肝细胞癌治疗中的作用不断发展，为广泛肝细胞癌患者提供安全有效的放疗方法。 在转移性病例中，放疗可用于姑息治疗。

相对于光子放射，质子放射不可切除的肝细胞癌与提高生存率有关，可能是由于治疗后肝失代偿发生率降低所致，目前正在进行许多随机对照试验。

全身治疗

对于已经扩散到肝外者需要考虑全身治疗。 2007年，口服多激酶抑制剂索拉非尼是第 1 个获批用于晚期肝细胞癌的 1 线治疗全身性药物。 试验发现总生存期略有改善：10.7:7.9 个月和 6.5:4.2 个月。索拉非尼最常见的副作用包括手足皮肤反应和腹泻。索拉非尼认为通过阻断肿瘤细胞和新血管生长起作用。 许多其他分子靶向药物正在测试作为晚期肝细胞癌的替代一线和二线治疗。最近，已发现许多额外的靶向疗法和免疫检查点抑制剂对这种疾病有效。 例如，在最近的 III 期 IMBrave 150 试验中，发现与单独使用索拉非尼相比，阿替利珠单抗和贝伐单抗组合可提高总体和无进展生存期。

中医辨证治疗

1. 肝郁脾虚证

    症状：胁肋胀痛、食欲减退、乏力、神疲乏力、舌淡苔白、脉弦细。

    病因：情志不畅、饮食不节导致肝失疏泄、脾失健运。

    治法：疏肝健脾。

2. 气滞血瘀证

    症状：胁下刺痛、面色晦暗、舌紫暗有瘀斑、脉涩。

    病因：气滞日久、瘀血内停、脉络受阻。

    治法：活血化瘀、疏肝理气。

3. 湿热蕴结证（湿热瘀毒型）

    症状：身目黄染、脘腹胀满、口苦尿赤、舌红苔黄腻、脉滑数。

    病因：湿热毒邪侵袭或饮食不洁导致湿热蕴结于肝。

    治法：清热利湿、化瘀解毒。

4. 肝肾阴虚证

    症状：胁痛隐隐、五心烦热、腰膝酸软、舌红少苔、脉细数。

    病因：久病耗伤肝肾之阴。

    治法：滋补肝肾。

5. 脾肾阳虚证

    症状：畏寒肢冷、腹水肢肿、舌淡胖有齿痕、脉沉迟。

    病因：久病及肾，脾肾阳虚。

    治法：温补脾肾。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

通常结果很差，因为只有 10-20% 的肝细胞癌可以通过手术完全切除。 如果不能完全去除肿瘤，此种疾病通常会在 3-6 个月内致命。 部分是由于肿瘤出现较晚，且在肝细胞癌高发区缺乏医学专业知识和设施。 但是，生存时间可能会有所不同，有时生存时间会超过 6 个月。 由于索拉非尼 (Nexavar®) 批准用于晚期肝细胞癌，转移性或不可切除肝细胞癌的预后得到改善。