胰岛素抵抗

赵砚峰 2022/10/23 写于合肥

概 述

胰岛素抵抗 (IR) 是病理状态，其中细胞无法对胰岛素做出正常反应。胰岛素是激素，可让葡萄糖进入细胞，从而降低血糖（血糖）。胰腺响应饮食中消耗的碳水化合物而释放胰岛素。在胰岛素抵抗状态下，相同量的胰岛素对葡萄糖转运和血糖水平的影响不同。胰岛素抵抗的原因很多，潜在过程仍未完全了解，硫酸盐消耗可能是重要因素。胰岛素抵抗的危险因素包括肥胖、久坐不动的生活方式、糖尿病家族史、各种健康状况和某些药物。胰岛素抵抗认为是代谢综合征的组成部分。有多种方法可以测量胰岛素抵抗，例如空腹胰岛素水平或葡萄糖耐量测试，但这些方法在临床实践中并不常用。可以通过运动和饮食改变等生活方式改善或逆转胰岛素抵抗。

原 因

危险因素

胰岛素抵抗有许多风险因素，包括超重或肥胖或久坐不动的生活方式。各种遗传因素会增加风险，例如糖尿病家族史，还有一些与胰岛素抵抗相关的特定医学状况，例如如多囊卵巢综合征。美国国家糖尿病、消化和肾病研究所指出，可能使个体易患胰岛素抵抗的特定风险包括：1. 年龄在 45 岁或以上；2. 非裔美国人、阿拉斯加原住民、美洲印第安人、亚裔美国人、西班牙裔/拉丁裔、夏威夷原住民或太平洋岛民美国种族；3. 患有高血压和胆固醇水平异常等健康状况；4. 有妊娠糖尿病史；5. 有心脏病或中风史。

生活方式因素

饮食因素可能导致胰岛素抵抗，鉴于营养研究的局限性，难以确定致病食物。与胰岛素抵抗独立相关的食物包括高糖、高血糖指数、高膳食脂肪和果糖、低 omega-3 和纤维，以及过度适口会增加暴饮暴食风险的食物。过度食用富含脂肪和糖的膳食和饮料已认为是代谢综合征流行的基本因素。饮食也有可能改变细胞膜中多不饱和磷脂与饱和磷脂的比例。多不饱和脂肪酸 (PUFA) 的百分比与胰岛素抵抗呈负相关。 据推测，通过增加 PUFA 浓度增加细胞膜流动性可能导致胰岛素受体数量增加、胰岛素与其受体的亲和力增加以及胰岛素抵抗降低。

维生素 D 缺乏也与胰岛素抵抗有关。久坐不动的生活方式增加发生胰岛素抵抗的可能性。 在流行病学研究，较高水平的体力活动（每天超过 90 分钟）可将患糖尿病的风险降低 28%。研究一致表明，胰岛素抵抗与昼夜节律之间存在联系，胰岛素敏感性在早上较高，晚上较低。昼夜节律与膳食安排不匹配，例如昼夜节律紊乱，可能增加胰岛素抵抗。

药 物

一些药物与胰岛素抵抗有关，包括皮质类固醇、蛋白酶抑制剂（HIV 药物）和非典型抗精神病药物。

激 素

许多激素可诱导胰岛素抵抗，包括皮质醇、生长激素和人胎盘催乳素。皮质醇抵消胰岛素并导致肝糖异生增加、外周葡萄糖利用减少和胰岛素抵抗增加。它通过减少葡萄糖转运蛋白（尤其是 GLUT4）向细胞膜的易位来实现这一点。基于减肥手术后人类和大鼠十二指肠手术切除后胰岛素敏感性显著改善，有人提出在小肠初始部分的粘膜产生一些物质，这些物质向体细胞发出胰岛素抵抗信号。组织移除时，信号停止且体细胞恢复到正常胰岛素敏感性。目前还没有发现这种物质，这种物质的存在仍然是推测性。瘦素是由 ob 基因和脂肪细胞产生的激素。生理作用是通过在饱腹时提醒身体调节饥饿感。研究表明，缺乏瘦素会导致严重肥胖，并与胰岛素抵抗密切相关。

疾 病

多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗有关。 丙型肝炎还使患 2 型糖尿病和胰岛素抵抗的可能性增加 3-4 倍。

炎 症

急性或慢性炎症，如感染，可导致胰岛素抵抗。TNF-α 是细胞因子，可通过促进脂肪分解、破坏胰岛素信号传导和减少葡萄糖转运蛋白类型 4  (GLUT4) 表达促进胰岛素抵抗。

遗传学

已确定几个基因位点与胰岛素不敏感性有关。 包括与胰岛素抵抗相关的 NAT2、GCKR 和 IGFI 基因附近位点变异。 进一步研究表明，基因附近的基因座与胰岛素抵抗有关。 然而，估计这些基因座仅占胰岛素抵抗遗传成分的 25-44%。

病理生理学

正常新陈代谢，升高的血糖指示位于胰腺的朗格汉斯岛中的 β 细胞将胰岛素释放到血液中。胰岛素使体内对胰岛素敏感的组织（主要是骨骼肌细胞、脂肪组织和肝脏）吸收葡萄糖，从而提供能量并降低血糖。当血糖水平下降时，β 细胞会减少胰岛素输出，使血糖稳定在大约 5 mmol/L (90 mg/dL) 的常数。在胰岛素抵抗的人中，正常水平的胰岛素在控制血糖水平方面没有相同的效果。

身体在胰岛素抵抗的情况下产生胰岛素时，细胞无法有效吸收或使用它，它会留在血液中。某些细胞类型，如脂肪细胞和肌肉细胞，需要胰岛素来吸收葡萄糖，当这些细胞对循环胰岛素没有充分反应时，血糖水平就会升高。肝脏通常通过在存在胰岛素的情况下减少其葡萄糖分泌来帮助调节葡萄糖水平。然而，在胰岛素抵抗中，肝脏葡萄糖产生的这种正常减少可能不会发生，从而进一步导致血糖升高。

脂肪细胞中的胰岛素抵抗导致循环脂质的摄取减少和储存的甘油三酯的水解增加。这导致血浆中游离脂肪酸升高，并可能进一步恶化胰岛素抵抗。由于胰岛素是将能量储存到脂肪细胞中的主要激素信号，脂肪细胞在面对肝脏和骨骼肌阻力时往往会保持敏感性，因此胰岛素抵抗会刺激新脂肪组织的形成并加速体重增加。

在胰岛素抵抗状态下，胰腺中的β细胞会增加胰岛素的产生。这会导致高血胰岛素（高胰岛素血症）以补偿高血糖。在胰岛素抵抗的这个补偿阶段，胰岛素水平更高，而血糖水平仍然保持不变。如果代偿性胰岛素分泌失败，则空腹（空腹葡萄糖受损）或餐后（葡萄糖耐量受损）葡萄糖浓度增加。最终，当葡萄糖水平随着抵抗力增加和代偿性胰岛素分泌失败而升高时，就会发生 2 型糖尿病。在高血糖的情况下，β细胞无法产生足够的胰岛素，这是从胰岛素抵抗向 2 型糖尿病转变的特征。

分子机制

在分子水平，细胞通过胰岛素受体感知胰岛素，信号通过统称为 PI3K/Akt/mTOR 信号通路的信号级联传播。最近研究表明，对于某些类型的细胞，该途径可能在生理条件下作为双稳态开关起作用，而胰岛素反应很可能是阈值现象。该途径对胰岛素的敏感性可能会因许多因素而减弱，例如游离脂肪酸脂解，引起胰岛素抵抗。然而，从更广泛的角度看，灵敏度调整（包括灵敏度降低）是生物体适应不断变化的环境或代谢条件的常见做法。例如，怀孕是代谢状况的显著变化，在这种情况下，母亲必须降低肌肉对胰岛素的敏感性，以便为大脑（母亲的大脑和胎儿的大脑）腾出更多的葡萄糖。这可以通过通过分泌胎盘生长因子来干扰胰岛素受体底物（IRS）和 PI3K 之间的相互作用来提高反应阈值（即推迟敏感性的开始）来实现，这就是所谓的可调阈值假说的本质。的胰岛素抵抗。

已经提出胰岛素抵抗是细胞线粒体中的超氧化物歧化酶对过量营养的反应，该酶充当抗氧化防御机制。这种联系似乎存在于胰岛素抵抗的各种原因下。它还基于以下发现：通过将细胞暴露于线粒体解偶联剂、电子传递链抑制剂或线粒体超氧化物歧化酶模拟物，可以迅速逆转胰岛素抵抗。

诊 断

空腹胰岛素水平

空腹血清胰岛素水平大于 25 mU/L 或 174 pmol/L 表明存在胰岛素抵抗。 最后餐后 3 小时适用相同水平。

葡萄糖耐量检测

在可用于诊断糖尿病的葡萄糖耐量测试 (GTT) 期间，禁食口服 75 克葡萄糖。然后在接下来的 2 小时内测量血糖水平。以 WHO 指南为基础。2 小时后血糖低于 7.8 mmol/L (140 mg/dL) 认为正常，血糖在 7.8 和 11.0 mmol/L (140 至 197 mg/dL) 之间认为是葡萄糖耐量受损 (IGT)，且血糖大于或等于 11.1 mmol/L (200 mg/dL) 认为是糖尿病。

单纯胰岛素抵抗，口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 可能正常或轻度异常。通常，早期测量葡萄糖水平升高，反映胰岛素产生餐后峰值（餐后）丧失。延长测试（再延长数小时）可能显示低血糖“下降”，是餐后胰岛素生理反应失败后胰岛素产生过冲的结果。

高胰岛素正常血糖钳夹

研究和量化胰岛素抵抗的金标准是“高胰岛素正常血糖钳夹”，之所以这么叫，是因为测量不引起低血糖的情况下补偿胰岛素水平升高所需的葡萄糖量。是葡萄糖钳夹技术。该测试很少在临床护理中进行，但用于医学研究，例如评估不同药物的效果。葡萄糖输注速率在糖尿病文献中通常称为 GINF 值。

该过程约需要 2 小时。通过外周静脉，以每分钟 10-120 mU/m2 的速度注入胰岛素。为补偿胰岛素输注，输注 20% 的葡萄糖以将血糖水平维持在 5-5.5 mmol/L 之间。通过每 5-10 分钟检查 1 次血糖水平确定葡萄糖输注速度。

在测试最后 30 分钟内输注葡萄糖的速率决定胰岛素敏感性。如果需要高水平（7.5 mg/min 或更高），则患者对胰岛素敏感。非常低的水平（4.0 mg/min 或更低）表明身体对胰岛素作用有抵抗。 4.0 和 7.5 mg/min 之间的水平是不确定，表明“葡萄糖耐量受损”，是胰岛素抵抗的早期迹象。

使用葡萄糖示踪剂可显著增强此种基本技术。葡萄糖可以用稳定或放射性原子标记。常用的示踪剂是 3-3H 葡萄糖（放射性）、6,6 2H-葡萄糖（稳定）和 1-13C 葡萄糖（稳定）。在高胰岛素血症期开始之前，输注 3 小时示踪剂可以确定葡萄糖产生的基础速率。在钳夹期间，血浆示踪剂浓度能计算全身胰岛素刺激的葡萄糖代谢，以及身体产生的葡萄糖（即内源性葡萄糖产生）。

改良胰岛素抑制试验

另一个衡量胰岛素抵抗的方法是由斯坦福大学的 Gerald Reaven 开发的改良胰岛素抑制测试。该测试与血糖正常钳具有良好相关性，与操作者相关的误差较小。该测试已用于推进与代谢综合征相关的大量研究。

患者最初在 3-5 分钟内通过静脉输注 (IV) 作为初始推注，在 5 mL 生理盐水中接受 25 μg 奥曲肽 (Sandostatin) 作为初始推注，然后通过静脉输注生长抑素 (0.27 μg/m2/ min) 抑制内源性胰岛素和葡萄糖分泌。接下来，分别以 32 和 267 mg/m2/min 的速率注入胰岛素和 20% 葡萄糖。在 0 分钟、30 分钟、60 分钟、90 分钟和 120 分钟检查血糖，然后在测试的最后半小时每 10 分钟检查一次。这最后 4 个值平均以确定稳态血浆葡萄糖水平（SSPG）。 SSPG 大于 150 mg/dL 的受试者认为是胰岛素抵抗。

预防与管理

保持健康体重和锻炼身体有助于降低发生胰岛素抵抗的风险。

胰岛素抵抗的主要治疗方法是运动和减肥。二甲双胍和 thiazolidinediones 均能改善胰岛素敏感性。二甲双胍批准用于糖尿病前期和 2 型糖尿病，并已成为治疗胰岛素抵抗的更常用处方药之一。

糖尿病预防计划 (DPP) 表明，运动和饮食在降低 2 型糖尿病风险方面的效果几乎是二甲双胍的 2 倍。然而，DPP 试验的参与者在 2.8 年末恢复约 40% 的减重，导致生活方式干预和试验对照组的糖尿病发病率相似。流行病学研究，较高水平的体力活动（每天超过 90 分钟）可将患糖尿病的风险降低 28%。

此外，体育锻炼也普遍认为是肥胖或超重儿童和青少年（19 岁以下）胰岛素抵抗的有效拮抗剂。根据 Marson 等人在 2016 年进行的系统评价和荟萃分析，有氧运动与空腹胰岛素降低有关；然而，阻力和联合运动不是。作者告诫不要贬低阻力和联合运动的重要性，因为这种类型的训练通常比有氧训练少研究。总体而言，体能训练可用于青少年和成人，以防止胰岛素抵抗进展和未来可能的代谢和心血管疾病。

来自高直链淀粉玉米（amylomaize）的抗性淀粉已证明可以降低健康个体、胰岛素抵抗个体和 2 型糖尿病个体的胰岛素抵抗。

某些类型的多不饱和脂肪酸 (omega-3) 可能缓和胰岛素抵抗向 2 型糖尿病进展，然而，omega-3 脂肪酸似乎对逆转胰岛素抵抗的能力有限，且一旦 2 型糖尿病就不再有效。

中医辨证治疗

1. 脾虚证

    病因：脾的运化功能失常，导致气血生化不足，不能将血液中的葡萄糖等物质转化为能量。长期饮食不规律、偏爱油腻甜食会加重脾的负担，导致脾虚。

    症状：血糖升高，伴有口干、口渴、消瘦、身体沉重、腹胀、大便黏滞等表现。

    治疗：健脾益气。

2. 气虚证

    病因：元气不足，导致身体的某些功能活动低下或衰退，抗病能力下降。

    症状：面色苍白、呼吸短促、四肢乏力。

    治疗：补中益气。

3. 肾虚证

    病因：肾脏的精气不足，导致身体的生理功能不能正常发挥。随着年龄增长、长期劳累或熬夜，肾的精气会逐渐耗损，导致肾虚。

    症状：腰膝酸软、性功能减退、头晕耳鸣、疲劳乏力、畏寒或潮热等。

    治疗：滋阴补肾。

4. 痰湿证

    病因：脾的运化功能失常，导致体内津液不能正常输布，水谷精微无法正常输送，反而在体内积聚成痰湿。

    症状：咳嗽痰多、舌苔白腻、身体沉重、腹胀等。

    治疗：燥湿化痰。

5. 湿热证

    病因：湿热蕴结体内，脏腑经络运行受阻。

    症状：身体困倦、食欲减退、腹胀等。

    治疗：清热利湿。

6. 肝郁气滞证

    病因：肝主疏泄，负责调节全身气血与代谢。长期情绪压抑、焦虑、压力大，会导致肝气疏泄不畅，气血运行受阻。

    症状：情绪波动大、胸闷、胁肋不适等。

    治疗：疏肝理气、解郁散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。