肺  癌

赵砚峰 2022/11/25 写于合肥

概 述

肺癌是肺组织不受控制的细胞生长为特征的恶性肺肿瘤。肺癌来源于转化的恶性细胞，这些细胞来源于上皮细胞，或来源于由上皮细胞组织。其他肺恶性肿瘤，如罕见的肺肉瘤，是由间质细胞产生的结缔组织（即神经、脂肪、肌肉、骨骼）恶性转化产生。淋巴瘤和黑色素瘤（来自淋巴和黑色素细胞谱系）也很少会导致肺恶性肿瘤。

随时间推移，不受控制生长可通过直接延伸、进入淋巴循环或通过血液传播的方式转移（扩散到肺外）：进入附近组织或身体其他更远的部位。两种主要类型是小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。常见症状是咳嗽（包括咳血）、体重减轻、呼吸急促和胸痛。

多数（85%）肺癌病例是由于长期吸烟所致。约 10-15% 的病例发生在从不吸烟者。这些病例通常是由遗传因素和接触氡气、石棉、二手烟或其他形式的空气污染共同引起。胸部 X 光片和 CT 扫描可以看到肺癌。诊断通过活检确诊，活检通常通过支气管镜或 CT 引导进行。

症状和体征

提示肺癌的体征和症状包括 1. 呼吸道症状：咳嗽、咳血、喘息或呼吸急促；2. 全身症状：体重减轻、虚弱、发热或指甲杵状指；3. 肿瘤肿块压迫邻近结构引起的症状：胸痛、骨痛、上腔静脉阻塞或吞咽困难。

如果肿瘤在气道中生长，可能会阻塞气流，导致呼吸困难。阻塞还可能导致阻塞后面的分泌物积聚，并增加肺炎的风险。 

肺癌的许多症状（食欲不振、体重减轻、发热、疲劳）并不具体。 许多人出现症状就医时已经扩散到原发部位之外。表明存在转移性疾病的症状包括体重减轻、骨痛和神经系统症状（头痛、昏厥、抽搐或四肢无力）。常见扩散部位包括脑、骨、肾上腺、对侧肺、肝、心包和肾。约 10% 的肺癌患者在诊断时没有症状，是在常规胸片检查中偶然发现。 

根据肿瘤的类型，副肿瘤现象不是由于局部存在肿瘤引起的症状。最初可能会引起对该病关注。肺癌副肿瘤现象包括高钙血症、抗利尿激素不当综合征（尿液异常浓缩和血液稀释）、异位 ACTH 产生或兰伯特–伊顿肌无力综合征 Lambert–Eaton myasthenic syndrome（自身抗体引起的肌肉无力）。肺顶部的肿瘤，称为 潘科斯特瘤 Pancoast tumors，可能侵入局部交感神经，导致霍纳综合征 Horner's syndrome（眼睑下垂和一侧小瞳孔），以及臂丛神经损伤。

原 因

肿瘤是在 DNA 的遗传损伤和表观遗传变化后发生。 这些变化会影响细胞正常功能，包括细胞增殖、程序性细胞死亡（凋亡）和 DNA 修复。 随着更多损伤累积，患肿瘤的风险也会增加。

迄今为止，吸烟是导致肺癌的主要原因。香烟烟雾中含有至少 73 种已知的致癌物质，包括苯并芘、NNK、1,3-丁二烯和钋的放射性同位素钋 210。发达国家 2000 年 90% 的男性肺癌死亡和 70% 的女性肺癌死亡归因于吸烟。吸烟约占肺癌病例的 85%。电子烟可能是肺癌的危险因素，但低于香烟，由于接触致癌物后肺癌可能需要很长时间才能发生，因此需要进一步研究。

被动吸烟：吸入他人吸烟产生的烟雾是非吸烟者患肺癌的原因。被动吸烟者可以定义为与吸烟者一起生活或工作者。来自美国、英国和其他欧洲国家的研究一致表明，被动吸烟者的风险显著增加。患肺癌的风险增加 25-28%。侧流烟雾（二手烟的主要成分）调查表明，比直接主流烟雾更危险。

诊 断

如果主诉提示肺癌的症状，则拍摄胸片是首要调查步骤之一。 X 光片可显示明显肿块、纵隔增宽（提示扩散至纵隔的淋巴结）、肺不张、实变（肺炎）或胸腔积液。胸部 CT 成像通常用于诊断，并可显示高度提示肺癌的毛刺状肿块。 CT 成像还用于提供有关疾病类型和程度的更多信息。支气管镜或 CT 引导活检通常用于对肿瘤进行组织病理学检查。

非小细胞肺癌的 3 种主要亚型是腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。罕见的亚型包括肺肠腺癌。近 40% 的肺癌是腺癌，通常来自外周肺组织。多数腺癌病例与吸烟有关，也是一生中吸烟少于 100 支者（“从不吸烟者”）和有适度吸烟史的前吸烟者最常见的肺癌形式。腺癌的亚型，细支气管肺泡癌，在女性从不吸烟者更常见，且可能具有更好的长期生存率。鳞状细胞癌导致约 30% 的肺癌。通常发生在大气道附近。肿瘤中心常见中空腔和相关细胞死亡。约 10%-15% 的肺癌是大细胞癌。之所以如此命名，是因为癌细胞很大，细胞质过多，细胞核大，核仁明显。

小细胞肺癌细胞含有致密的神经分泌颗粒（含有神经内分泌激素的囊泡），使该肿瘤与内分泌或副肿瘤综合征相关。多数病例发生在较大气道（初级和次级支气管）。约 60-70% 的患者在就诊时患有广泛病变（不能在单个放射治疗领域内靶向）。

原发性肺癌也最常转移到脑、骨、肝和肾上腺。 活检免疫染色通常有助于确定原始来源。 存在 Napsin-A、TTF-1、CK7 和 CK20 有助于确认肺癌亚型。 源自神经内分泌细胞的小细胞肺癌可能表达 CD56、神经细胞粘附分子、突触素或嗜铬粒蛋白。

预 防

虽然多数国家，工业和家庭致癌物已确定并禁止，但吸烟仍然很普遍。 消除吸烟是预防肺癌的主要目标，戒烟是这一过程的重要预防工具。

许多西方国家，减少餐馆和工作场所等公共场所被动吸烟的政策干预措施已越来越普遍。 不丹自 2005 年起全面禁烟，印度于 2008 年 10 月在公共场所禁止吸烟。世界卫生组织已呼吁各国政府全面禁止烟草广告，以防止年轻人吸烟。 评估说，此类禁令已将烟草消费量减少了 16%。

西式治疗

如果调查证实为非小细胞肺癌，则评估分期以确定疾病是否是局部且适合手术，或者是否已经扩散到无法通过手术治愈的程度。 CT 扫描和 PET-CT 是无创检查，可用于帮助排除恶性肿瘤或纵隔淋巴结受累。如果使用 PET-CT 怀疑纵隔淋巴结受累，可对淋巴结取样（使用活检）以辅助分期，PET-CT 扫描不够准确，无法单独使用。用于获取样本的技术包括经胸针吸、经支气管针吸（有或无支气管内超声）、内镜超声针吸、纵隔镜检查和胸腔镜检查。验血和肺功能检测用于评估是否足够好手术。如果肺功能检查显示呼吸储备不足，则可能无法手术。

放射治疗通常与化疗一起使用，且可用于治疗不适合手术的非小细胞肺癌患者。此种形式的高强度放射治疗称为根治性放射治疗。该技术的改进是连续超分割加速放射治疗（CHART），其中在短时间内给予高剂量放射治疗。放射外科是指在计算机引导下进行精确大剂量放射治疗的放射治疗技术。非小细胞肺癌的根治性手术后通常不使用术后（辅助）胸部放疗。一些纵隔 N2 淋巴结受累者可能会从术后放疗中受益。

化疗方案取决于肿瘤类型。小细胞肺癌，即使是相对早期，主要通过化疗和放疗。小细胞肺癌最常用的是顺铂/卡铂和依托泊苷。还使用与卡铂、吉西他滨、紫杉醇、长春瑞滨、拓扑替康和伊立替康组合。晚期非小细胞肺癌，化疗可提高生存率并用作一线治疗，前提是患者身体状况良好，可以接受治疗。通常使用 2 种药物，其中 1 种通常是铂类药物（顺铂或卡铂）。其他常用药物是吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、培美曲塞、依托泊苷或长春瑞滨。与其他非铂类药物相比，含铂类药物和包括铂类治疗的组合似乎对延长生存期没有更多益处，且可能导致更高的严重不良反应，例如恶心、呕吐、贫血和血小板减少，尤其是 70 岁以上人群。证据不足以确定哪种化疗方法与最高生活质量相关。此外，缺乏证据确定第 1 轮化疗（二线化疗）不成功时第 2 次治疗非小细胞肺癌患者是否会带来更多益处或伤害。

几种靶向肺癌分子途径的药物，特别是用于治疗晚期病例的药物。 厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、达可替尼和奥希替尼抑制表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶活性。 这些 EGFR 抑制剂可能有助于延缓 EGFR M+ 肺癌患者的癌细胞扩散，并可能改善生活质量。 尚未显示 EGFR 抑制剂可以帮助延长生存时间。 对于 EGFR 突变患者，与化疗相比，吉非替尼治疗可能会提高生活质量。

免疫治疗可用于小细胞肺癌和非小细胞肺癌。表达程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的非小细胞肺癌细胞可与 T 细胞表面表达的程序死亡受体 1 (PD-1) 相互作用，从而降低免疫系统对肿瘤细胞的杀伤力。 阿替利珠单抗 是抗 PD-L1 单克隆抗体。 纳武利尤单抗 和 帕博利珠单抗 是抗 PD-1 单克隆抗体。伊匹木单抗 是靶向 T 细胞表面细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 的单克隆抗体。贝伐单抗是靶向循环中血管内皮生长因子的单克隆抗体，具有血管生成抑制剂的作用。发表多项利用免疫治疗一线治疗非小细胞肺癌的 3 期临床试验，包括 KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 中的 帕博利珠单抗； CHECKMATE-227 和 CHECKMATE 9LA 中的 纳武利尤单抗 和 伊匹木单抗； IMpower110、IMpower130 和 IMpower150 中的 阿替利珠单抗。地舒单抗（针对核因子 kappa-B 配体受体激活剂的单克隆抗体）和唑来膦酸可用于治疗骨转移。

中医辨证治疗

1.气滞血瘀证

    症状：咳嗽，咯痰，或痰血暗红，胸闷胀痛或刺痛，面青唇暗  ，肺中积块，舌质暗紫或有瘀斑瘀点，脉弦或涩。

    治法：化瘀散结，行气止痛。

2.痰湿毒蕴证

    症状：咳嗽痰多，胸闷气短，肺中积块，可见胸胁疼痛，纳差  便溏，神疲乏力，舌质淡暗或有瘀斑，苔厚腻，脉弦滑。

    治法：祛湿化痰。

3.阴虚毒热证

    症状：咳嗽，无痰或少痰，或有痰中带血，甚则反复咯血，肺  中积块，心烦，少寐，手足心热，或低热盗汗，或邪热炽盛，羁留不退，  口渴，大便秘结，舌质红，苔薄黄，脉细数或数大。

    治法：养阴清热，解毒散结。

4.气阴两虚证

    症状：咳嗽无力，有痰或无痰，或痰中带血，肺中积块，神疲  乏力，时有心悸，汗出气短，口干，发热或午后潮热，手足心热，纳呆脘  胀，舌红苔薄，或舌质胖嫩有齿痕，脉细数无力。

    治法：益气养阴，化痰散结。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

预 后

美国所有肺癌患者，约 17%-20% 在确诊后至少存活 5 年。英格兰和威尔士，2013 年至 2017 年间，肺癌的总体 5 年生存率估计为 13.8%。发展中国家的结果通常更差。由于发现较晚，肺癌的分期往往在诊断时已经提前。目前，约三分之一的非小细胞肺癌病例有转移，60-70% 的小细胞肺癌为广泛期。随着诊断进展，肺癌的生存率下降；英国数据表明，约 70% 的患者在早期诊断时至少存活 1 年，但对于那些诊断为最晚期（IV 期）患者，此比例降至 14%。