白    喉

赵砚峰 2020/9/8 写于合肥

概 述

白喉是由白喉棒状杆菌引起的感染。大多数感染是无症状的或有轻微的临床病程，但在某些暴发中，超过 10% 的被诊断患有该疾病的人可能会死亡。体征和症状可能从轻微到严重不等，通常在接触后两到五天开始。症状通常相当缓慢地出现，从喉咙痛和发烧开始。在严重的情况下，喉咙会出现灰色或白色斑块。这会阻塞气道并引起哮吼。颈部肿胀的部分原因可能是淋巴结肿大。还存在一种涉及皮肤、眼睛或生殖器的白喉。并发症可能包括心肌炎、神经炎症、肾脏问题和由于血小板水平低导致的出血问题。心肌炎可能导致心率异常，神经炎症可能导致瘫痪。

白喉通常通过直接接触或通过空气在人与人之间传播。它也可能通过受污染的物体传播。有些人携带细菌而没有症状，但仍然可以将疾病传播给其他人。三种主要类型的白喉梭菌引起不同严重程度的疾病。这些症状是由细菌产生的毒素引起的。诊断通常可以基于喉咙的外观并通过微生物培养确认。以前的感染可能无法防止感染。

白喉疫苗可有效预防，并有多种配方可供选择。建议在儿童时期与破伤风疫苗和百日咳疫苗一起接种三到四剂。建议每十年再接种一次白喉破伤风疫苗。可以通过测量血液中的抗毒素水平来验证保护作用。白喉可以在那些接触过的人中得到预防，也可以用抗生素红霉素或苄青霉素治疗。在严重的情况下，有时需要进行气管切开术以打开气道。

2015 年，全球官方报告的病例为 4,500 例，低于 1980 年的近 100,000 例。 据信，在 1980 年代之前，每年大约有 100 万例病例发生。白喉目前最常发生在撒哈拉以南非洲、印度和印度尼西亚。 2015 年，它导致 2,100 人死亡，低于 1990 年的 8,000 人死亡。在仍然常见的地区，儿童受到的影响最大。由于广泛接种疫苗，这在发达国家很少见，但如果疫苗接种率下降，这种情况可能会重新出现。在美国，1980 年至 2004 年间报告了 57 例病例。5% 至 10% 的确诊病例死亡。希波克拉底在公元前 5 世纪首次描述了这种疾病。该细菌于 1882 年由 Edwin Klebs 鉴定。

症状和体征

白喉症状通常在感染后 2-7 天开始出现。 包括发热 38 °C (100.4 °F) 或以上； 发冷; 疲劳 ; 发绀（紫绀）； 咽喉痛; 声音嘶哑； 咳嗽 ; 头痛; 吞咽困难； 吞咽疼痛; 呼吸困难; 呼吸急促； 恶臭和带血的鼻涕； 和淋巴结肿大。2-3 天内，白喉可能破坏呼吸系统健康组织。 坏死组织形成一层厚厚的灰色膜层，在喉或鼻积聚。此种厚灰色膜称为“伪膜”。 可覆盖鼻、扁桃体、音室和喉组织，致呼吸和吞咽困难。 症状还可能包括心律失常、心肌炎以及颅神经和周围神经麻痹。

白喉哮吼

喉白喉可导致特征性的颈部和喉肿胀，或“牛颈”。 喉肿胀通常伴有严重的呼吸系统疾病，特征是 “吠叫” 咳嗽、喘鸣、声音嘶哑和呼吸困难； 历史上称为“白喉哮吼”、“真正哮吼”，或者有时简称为“哮吼”。 习惯接种白喉疫苗的国家，白喉哮吼极为罕见。 因此，如今“哮吼”一词最常指不相关的病毒性疾病，会产生类似但较温和的呼吸道症状。

传 播

白喉人际传播通常发生在受感染者咳嗽或打喷嚏时通过空气传播。 吸入从受感染个体释放的颗粒会导致感染。 接触皮肤病变也可导致白喉传播，但这种情况并不常见。 也可能发生间接感染。 如果受感染个体接触表面或物体，细菌可能会留下并保持活力。 此外，一些证据表明白喉有可能是人畜共患病，有待证实。 在动物中发现溃疡棒状杆菌，表明存在人畜共患病的可能性。

发病机制

白喉毒素 (DT) 仅由感染某种噬菌体的白喉梭菌产生。致毒性由噬菌体转化（也称为溶原转化）决定；即，细菌因特定噬菌体感染而产生 DT 变化的能力。 DT由tox基因编码。棒状噬菌体菌株是 tox+（例如棒状噬菌体 β）或 tox-（例如棒状噬菌体 γ）。 tox 基因整合到细菌基因组中。白喉梭菌的染色体具有两个不同但功能相同的细菌附着位点 (attB)，用于将 β 原噬菌体整合到染色体中。

白喉毒素前体是一种分子量为 60 kDa 的蛋白质。某些蛋白酶，如胰蛋白酶，选择性地切割 DT 以产生两条肽链，即氨基末端片段 A (DT-A) 和羧基末端片段 B (DT-B)，它们通过二硫键结合在一起。 DT-B是一种识别亚基，通过与细胞表面的肝素结合EGF样生长因子的EGF样结构域结合，使DT进入宿主细胞。这向细胞发出信号，通过受体介导的内吞作用将毒素内化到内涵体中。在内涵体内部，DT 被胰蛋白酶样蛋白酶分裂为 DT-A 和 DT-B。内体的酸性导致DT-B在内体膜上产生孔，从而催化DT-A释放到细胞质中。

片段 A 通过催化延伸因子 EF-2 的 ADP 核糖基化来抑制受影响细胞中新蛋白质的合成，EF-2 是蛋白质合成的翻译步骤所必需的蛋白质。这种 ADP-核糖基化涉及将 ADP-核糖从 NAD+ 转移到 EF-2 蛋白内的二苯甲酰胺（一种修饰的组氨酸）残基。由于在蛋白质翻译过程中 tRNA 从核糖体的 A 位点移动到 P 位点需要 EF-2，因此 EF-2 的 ADP 核糖基化会阻止蛋白质合成。

EF-2 的 ADP 核糖基化可通过给予高剂量的烟酰胺（维生素 B3 的一种形式）来逆转，因为这是反应的最终产物之一，而高剂量会使反应朝相反的方向发展。

诊 断

美国疾病控制和预防中心目前使用的白喉临床病例定义基于实验室和临床标准。

实验室标准

    从临床标本的革兰氏染色或咽喉培养物中分离白喉梭菌；

    Albert 染色法对白喉作组织病理学诊断。

毒素示范

    体内试验（豚鼠接种）：皮下和皮内试验；

    体外试验：Elek's 凝胶沉淀试验，通过 PCR、ELISA、ICA 检测 tox 基因。

临床标准

    伴有喉咙痛的上呼吸道疾病；

    低热（39 °C (102 °F) 以上很少见）；

    覆盖咽部后部的粘附的、致密的、灰色的假膜：在严重的情况下，它可以延伸到覆盖整个气管支气管树。

病例分类

    可能：临床上相容的病例，未经实验室确认且在流行病学上与实验室确诊病例无关联；

    确诊：临床上相容的病例，或者是实验室确诊病例，或者在流行病学上与实验室确诊病例相关。

对于高度怀疑白喉的患者，一般应开始经验性治疗。

预防

白喉疫苗接种通常在婴儿进行，并作为联合疫苗接种，例如 DPT 疫苗（白喉、百日咳、破伤风）。 5 价疫苗同时接种白喉和其他 4 种儿童疾病，经常被联合国儿童基金会等组织用于发展中国家的疾病预防计划。

西式治疗

此种疾病可能仍然可以控制，严重者，颈部淋巴结肿胀，呼吸和吞咽困难。此阶段应该立即就医，因为喉阻塞可能需要插管或气管切开。心律失常可在病程早期或数周后发生，并可导致心力衰竭。白喉还可能导致眼、颈部、喉或呼吸肌麻痹。重症患者送入医院重症监护室并给予白喉抗毒素（由从受到白喉毒素攻击的马血清中分离的抗体组成）。由于抗毒素不能中和已经与组织结合的毒素，因此延迟其给药会增加死亡风险。给予白喉抗毒素的决定基于临床诊断，不应等待实验室确认。

尚未证明抗生素会影响接受抗毒素治疗的白喉患者局部感染的愈合。抗生素用于患者或携带者以根除白喉杆菌并防止传播给他人。疾病控制和预防中心建议：

    甲硝唑；

    红霉素（口服或注射）14 天（每天 40 mg/kg，最多 2 g/d），或

    普鲁卡因青霉素 G 肌肉注射 14 天（体重 <10 kg 患者 300,000 U/d，体重 >10 kg 患者 600,000 U/d）； 对青霉素G或红霉素过敏的患者可使用利福平或克林霉素。

在超出咽喉感染的情况下，白喉毒素会通过血液传播，并可能导致危及生命的并发症，影响其他器官，如心脏和肾脏。 毒素对心脏造成的损害会影响心脏泵血的能力或肾脏清除废物的能力。 它还可能导致神经损伤，最终导致瘫痪。 大约 40% 到 50% 未经治疗的人可能会死亡。

中医辩证治疗

1. 疫毒犯表证

    症状：咽痛，声音嘶哑，咽喉微红肿，喉核有白膜，发热恶寒，头痛，全身不适；舌质红，苔薄白或薄黄，脉浮数。

    治法：疏风清热、解毒利咽。

2. 火毒炽盛证

    症状：咽痛较剧，声嘶，口臭，咽部及喉核红肿，白膜满布，甚或蔓延至口腔及鼻、喉，伴高热口渴，面红，大便秘结，小便短赤；舌红，苔黄，脉洪数。

    治法：泻火解毒、祛邪消肿。

3. 阴虚肺燥证

    症状：咽喉疼痛，吞咽时加重，咽干舌燥而不欲饮，干咳无痰，喉核有白点或白膜融合成片状，低热，头昏，神疲，倦怠乏力；舌质红，苔少，脉细数。

    治法：养阴清肺、解毒祛邪。

4. 疫毒凌心证

    症状：咽喉疼痛，声嘶或失音，咽喉间白腐物满布，延及喉部及气道，阻碍呼吸，烦躁不安，心悸怔忡，神疲乏力，面色苍白，口唇发绀，四肢厥冷，汗出如珠；舌红绛，少苔，脉细欲绝或结代。

    治法：滋阴养心、益气复脉。

5. 痰热壅盛证

    症状：喉间痰鸣、呼吸困难。

    治法：清热化痰、祛邪消肿。

6. 正虚邪恋证

    症状：多见于恢复期或老年患者。

    治法：托毒外出。

中医辨证论治

    辨证，即是将四诊（望诊、闻诊、问诊、切诊）收集临床资料、症状、体征，经分析、综合，辨清病因、性质、部位，及邪正之间的关系，概括、判断为某种性质的“证”。论治，又称“施治”，即根据辨证结果，确定相应治疗方法。辨证是决定治疗的前提和依据，论治是治疗疾病的手段和方法。辨证论治的效果可检验辨证论治是否正确。

    理论创始于黄帝、成书于西汉的《黄帝内经》把阴阳五行引入中医理论，阐述人体生理、病理，提出辨证论治的基本思想。

    东汉名医张仲景被公认为是辨证论治的创始人，总结汉以前有关诊疗的经验，在《伤寒杂病论》中确立“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的诊疗原则，并进一步提出阴、阳、表、里、寒、热、虚、实的八纲辨证原则，确立汗、吐、下、和、温、清、补、消等临床常用的八种治疗方法。

    唐代，孙思邈进一步扩展脏腑病理及经络循行的内容；北宋，儿科大夫钱乙首次提出以五脏为纲的儿科辨证论治方法纲要。

    “八纲”作为辨证纲领形成于明代，“八纲”名称由近代医家祝味菊在《伤寒质难》中正式提出。近代医家岳美中提出并系统阐述“专病专方专药与辨证论治相结合”的学术思想，强调辨病与辨证的关系，并借助西医检查手段丰富中医治疗。

    临床常用的辨证方法有八纲辨证、气血津液辨证、脏腑辨证、六经辨证、卫气营血辨证、三焦辨证、经络辨证。

    辨证论治是中医治病的灵魂，是中医学术的特点和精华，是临床诊疗的方法系统。

中医八种治疗原则

    为：汗、吐、下、和、温、清、消、补。

    前人在长期医疗实践中，通过八纲辨证，概括出的对多种病证治疗，制订出基本法则。病邪在表用汗法；病邪在里、在上属实用吐法；在里、在中属实用下法；病邪半表半里，气机不调用和法；病属寒用温法；病属热用清法；积聚、积滞属实用消法；正气虚弱，机能不足的虚证用补法。

    早在东汉张仲景所著《伤寒杂病论》中已介绍八法内容，清代程钟龄《医学心悟》指出“论病之原，以内伤外感四字括之。论病之情，则以寒热虚实表里阴阳八字统之。而论治病之方，则又以汗和下消清温补八法尽之。”对八法作更系统的论述，并以此概括出治法内容，实际已概括中医治法的重点所在。

    近年来，通过临床实践，已在八法基础上发展为 16 种以上的治法。除八法外，还包括祛风法、祛湿法、理气法、理血法、祛痰法、开窍法、安神法、固涩法等治法。

流行病学

白喉在 5%-10% 的病例致命。5 岁以下儿童和 40 岁以上成年人死亡率可能高达 20%。 2013 年，导致 3,300 人死亡，低于 1990 年的 8,000 人。生活水平提高、大规模免疫接种、诊断改进、及时治疗和更有效的医疗保健导致全球病例减少。